Ionis Pharmaceuticals ， Inc.(IONS) HALOS 在 Angelman 综合征中的 ION582 研究(转录本)

公司参与者 瓦德·瓦尔克 - 投资关系高级副总裁布雷特·蒙亚 - 首席执行官霍莉·科达西维茨 - 神经学高级副总裁伊丽莎白·贾拉佐 - 北卡罗来纳大学医学院儿科助理教授，遗传与代谢疾病部门贝基·克里安 - 神经学执行董事琳恩·伯德 - 加州大学圣地亚哥分校临床儿科学教授，圣地亚哥拉迪儿童医院尤金·施奈德 - 执行副总裁，首席临床开发和运营官 电话会议参与者 德比吉特·查塔普亚 - 格根海姆证券丹尼斯·雷辛克 - 雷蒙德詹姆斯戴维·莱博维茨 - 摩根士丹利艾米·李 - 杰富瑞杨楠朱 - 沃尔顿富国证券杰西卡·费 - 美银美林杰伊·奥尔森 - 奥本海默盖娜·王 - 巴克莱银行保罗·马蒂斯 - 斯蒂福尔安迪·陈 - 博威尔研究塞尔文·里奇特 - 高盛耶尔·詹 - 联合公司与公司布伦丹·史密斯 - 尤兰·瓦伯卡奥斯·比利奥里斯 - BMO资本市场杰森·格伯里 - 摩根大通迈尔斯·明特 - 威廉布莱尔 操作员 早上好，欢迎参加Ionis公司关于HALOS研究结果的电话会议。作为提醒，本次通话将会被记录。[操作员说明] 现在，我将把通话转交给高级投资者关系副总裁Wade Walke，他将开始领导这次通话，请开始。 韦德 · 沃克 感谢Drew。欢迎并感谢您今天与我们一同讨论HALOS研究中ION582在安格尔曼综合症患者中的结果。在我们开始之前，我鼓励大家访问Ionis网站的投资者部分查看我们今早发布的新闻稿，并查看今天网络研讨会的幻灯片。 这些数据也将于本周三，7月24日，在安杰曼综合征基金会家庭会议上展示。会议结束后，我们将在离子斯网站上发布安杰曼综合征基金会的幻灯片。 首先，请您留意第2页，该页面包含了我们的前瞻性陈述。今天的讨论将基于我们当前的预期和信念涉及前瞻性陈述。此类陈述受到某些风险和不确定性的影响，我们的实际结果可能与之大相径庭。我鼓励您查阅我们在美国证券交易委员会（SEC）提交的文件以获取更多详情。 今天网络直播中与我们一同参与的是我们的首席执行官Brett Monia，他将发表开场致辞；还有我们的神经学研究高级副总裁Holly Kordasiewicz，她将讨论ION582的相关内容。 在Ionis公司全资拥有的神经学管线和策略背景下，回顾一些支持将此项目推进至开发阶段的预临床数据。 神经学临床开发执行董事 Rebecca Crean 将介绍一期/二期 HALOS 研究的设计。我们的首席临床开发官 Eugene Schneider 将参与电话会议的问答环节。我们很高兴今天能有 Elizabeth Jalazo 博士加入，她是北卡罗来纳大学医学院的儿科助理教授，将讨论天使人综合症未满足的需求。同时，加州大学圣地亚哥分校的临床儿科教授 Lynne Bird 将展示 HALOS 研究的结果。 有了这个 ， 我会把电话交给布雷特。 布雷特 · 莫妮亚 感谢，韦德，同时也感谢每位参与者加入我们的会议，共同探讨我们关于天使人症（Angelman Syndrome）的计划以及我们对ION582的HALOS研究的积极成果。我们很高兴今天能有两位儿科神经发育障碍领域卓著的临床医生和研究人员与会。 双方均参与了多种与天使综合征相关的临床试验，包括我们的HALOS研究。贾拉索博士作为医生和患有天使综合征儿童的家长，为讨论这一疾病的不足之处、我们评估潜在疾病改良疗法的工具以及天使综合征中临床意义益处的定义提供了独特的视角。 在她的HALOS研究结果展示中，Bird博士将带来同样独特且重要的视角。作为长期进行天使人综合症自然历史研究的主要调查人员之一，她对这一疾病的理解做出了巨大贡献。她的经验使她有资格为今天展示的结果提供专家见解。 离子公司基于将突破性的科学和技术转化为满足重大未满足医疗需求的变革性药物这一原则创立。今天，我们在此基础上进一步发展，通过临床开发并直接向患者提供一系列创新的、完全自主研发的药物管线。 我们全资拥有的Angelman综合征项目正是我们战略实施的完美例证。基于我们今天向您展示的积极HALOS研究结果，我们坚信ION582有潜力为数以万计患有这一严重疾病的患者带来重大价值。 如今，我们正接近实现我们的目标，即持续为患者提供新的变革性药物。随着WAINUA在美国的推出已全面启动，随后是Ionis的首个联合品牌药物以及我们即将预期的独立商业推出的olezarsen和donidalorsen，我们正按计划进行。 我们也在更长远的视角下进行规划，推进我们全资拥有的商业药物的下一波发展，初期集中在神经学领域，同时平行快速推动多个现有及新兴治疗领域的早期项目。SPINRAZA、QALSODY和WAINUA体现了Ionis药物在神经系统疾病治疗方面的变革潜力。 截至当前，已有超过15,000名患者接受治疗，Ionis凭借发现并开发用于神经疾病治疗的药物以及我们全面自主的神经学管线的快速推进，已处于在未来能够惠及越来越多有需求患者的有利地位。 转而探讨天使曼综合症（Angelman Syndrome）。这是一种严重的、罕见的神经发育障碍，其特征在于多个关键功能领域，包括沟通、认知和运动功能，存在显著的发育障碍。由于目前尚无获批的治疗方法可用，因此天使曼综合症代表了一个非常重要的未满足医疗需求。 我们对HALOS研究（ION582在安格尔曼综合征患者中的研究）的积极早期结果深感鼓舞。首先，我们获得了在多个临床功能领域（包括沟通、认知和运动功能）持续改进的证据。其次，我们观察到了一致的效果。 在不同年龄和基因型中均有改进。第三，ION582在我们的研究中表现出了一致且有利的安全性和耐受性特征。 尽管还处于早期阶段，但我们认为，在评估中观察到的一致性结果强烈支持尽早将ION582推进至第三期临床开发。此外，基于ION582的初步特性及其为这一庞大群体可能带来的实际益处，我们相信我们的Angelman症计划有望成为我们全资神经学管线的核心。 现在，在我将通话转交给我们的神经学特许经营负责人和神经科学研究主管Holly之前，我想感谢所有参与并持续参与HALOS研究的天使症社群成员。他们的贡献使我们能够推进一种可能改变疾病的治疗方法，并深化对这一严重病症的理解。我们期待在未来继续与这个专注的社群合作并从中学习。 有了这个 ， 我会把电话转给霍莉。 Holly Kordasiewicz 感谢，Brett。我很高兴与您分享我们在推进神经学管线方面取得的进步，并向您介绍导致我们开展Angelman计划的基础工作。 以下是我们的神经科学管线概览。拥有三种已批准的药物和针对多种神经系统疾病的十一项临床项目，这一管线体现了我们在发现和开发中枢神经系统（CNS）RNA疗法方面的经验。 我们全资拥有的神经学管线专注于四个领域，包括儿科神经学、痴呆症、神经系统肌肉疾病和周围神经病变及运动障碍。我们优先选择那些导致疾病的原因作为目标，并通过聚焦这些领域，我们相信能够利用各个项目之间的协同效应。这对于我们在这一品牌中发展商业能力至关重要。ION582 符合这些标准，完美地契合了我们的战略。 以下是关于我们全资神经学管线进展的更新，从儿科神经学领域开始。首先，除了ION582外，还有zilganersen，这是我们用于罕见白质病变（Alexander疾病）的实验药物。该药物正处于3期开发阶段，并刚刚宣布已完成入组，预计下一年将公布数据。其次，我们最近推进了针对Pelizaeus-Merzbacher疾病（另一种罕见白质病变）的项目进入首次住院研究。第三，我们计划不久后将针对MECP2复制综合征（一种神经发育障碍）的项目推进至临床试验阶段。 在我们的痴呆症支柱中，我们的Prion疾病项目，ION717正在推进一项针对快速进展的痴呆症的首项住院研究，并预计今年将启动我们的第二个痴呆症项目进入临床试验。我们还计划扩大专注于神经肌肉疾病、周围神经病变和运动障碍的神经学管线。目前拥有超过十个项目处于先导物筛选和预临床测试阶段，我们正取得显著进展以进一步扩大我们的神经学管线。 现在转向天使人综合症。这一病症由母源15号染色体上的基因变异引起，这些变异干扰了参与泛素-蛋白酶途径、对神经功能和突触发育至关重要的酶UBE3A的正常功能。 大多数病例是由第15号染色体上包含UBE3A基因区域的删除所引起的。其余的病例则是由于突变或印记缺陷导致UBE3A蛋白丢失，从而引发病症。重要的是，在所有这些病例以及所有典型的神经发育中，都存在功能性父系UBE3A基因，该基因在神经元中被沉默，这一点如本幻灯片所示。 我们针对天使人综合症的方法旨在通过使用反义寡核苷酸或ASOs抑制UBE3A反义转录本，从而恢复神经元中UBE3A蛋白的产生。这一策略使UBE3A基因的父系拷贝得以重新激活。 换句话说，母源蛋白已不存在，我们的方法是激活父源蛋白的生产，该蛋白在功能上与母源UBE3A蛋白相同。为了直观理解这一点，在此幻灯片左侧展示的是一个Angelman综合征神经元，其存在母源UBE3A基因的遗传破坏以及自然沉默的父源UBE3A基因。 右侧显示的是ASO（反义寡核苷酸）正在重新激活父系UBE3A基因，这使得可以生成父系UBE3A蛋白，这一过程由蓝色圆圈表示。 靶向内源性UBE3A反义转录物以激活核内的父源UBE3A基因的想法起源于Ionis与贝勒医学院的Art Beaudet博士的合作。Beaudet博士是发现UBE3A丢失导致安吉尔曼症因果关系的研究团队成员之一。当他开始这项工作时，并不清楚是否可以通过靶向核内的内源性反义转录物来重新激活一个被抑制的基因。我们已经证明，通过RNA噬菌体机制，利用ASOs在动物中工作，我们可以逆转UBE3A基因的抑制作用。 顺便提一下，与拼接调制一样，小RNA（sRNA）对于这一应用并未显示出有效性能，因为在细胞核中它们的性能并未被证明良好。此外，我们发现通过在UBE3A反义转录本上战略性地放置ASOs（反义寡核苷酸），我们可以抑制该转录本并激活父系UBE3A基因。而且重要的是，我们可以在不意外下调转录本上的其他基因的情况下做到这一点。 采用这种方法，我们能够在安格尔曼综合症的预临床模型中展示出明显的益处。描述这一发明的关键论文发表在《自然》杂志上，我将为您概述一些亮点。在这一页幻灯片中，我分享了数据，证明通过靶向UBE3A反义转录物，UBE3A蛋白质可以被上调，在预临床模型中展示了这一效果。 左侧面板展示的是一个健康的大脑，其中神经元内存在UBE3A蛋白，如白色所示。中间和右侧面板的图像显示了安格尔曼症前临床模型的大脑。中间的图像中没有进行积极干预，我们几乎看不到神经元内存在的UBE3A蛋白。然而，在右侧，经过针对UBE3A反义转录物的Ionis ASO治疗后，明显恢复了UBE3A蛋白。 UBE3A蛋白生产的恢复在模型中带来了功能性的好处。右侧最远的条形图突出了在学习和记忆方面观察到的重大改善。在使用Ionis ASO治疗Angelman综合征模型的情况下，其表现类似于健康对照组。 这些在预临床模型中的结果支持了我们推进针对Angleman症的研究项目至人体临床试验的工作。但为了实现这一目标，我们设计了ION582。在开发CMS特异性反义寡核苷酸（ASOs）过程中积累的经验和专业知识为我们提供了设计出在临床环境中表现出一致的安全性和有效性的分子的能力。 在设计ION582时，我们体外评估了约2600个ASOs，体内评估了约550个。我们采用了一个迭代过程来优化设计，最终结果是一款强大的分子，能够显著上调UBE3A，同时展现出良好的预临床安全性特征。 ION582是一种与我们已批准用于中枢神经系统递送ASOs的现有药物SPINRAZA和QALSODY相似的化学成分。考虑到安格尔曼综合症患者能够活到正常寿命，并且很可能需要终身治疗，我们很高兴我们的首个针对这一疾病的实验性药物使用了我们已经建立并验证过的中枢神经系统化学成分，我们在长期治疗神经性疾病方面有着丰富的经验。