2024新征程、新视野——抗体偶联药物的崛起与展望报告

新征程、新视野——抗体偶联药物的崛起与展望 全球创新药研发格局洞察系列报告第二篇 编者按 全球创新药研发正处于一个快速变化和激烈竞争的时代。近年来，各国不断加大投入和创新力度，推动了大量临床申请和新药上市。随着国内市场日益成熟、新技术不断迭代升级，中国的创新药企正与美国企业一道，成为全球两大创新药研发的活力源头。 那么，在这股全球创新药研发浪潮中，中美在研发格局上有何异同？中国企业出海有哪些热门领域？在竞争日趋激烈的环境下，创新药企业如何战略布局以建立竞争优势？ 自2023年起，BCG中国区医疗健康专项组与丁香园Insight团队合作，推出全球创新药研发格局洞察系列报告。首篇报告从疾病治疗领域出发，介绍了神经精神领域新药研发的格局与趋势。本系列的第二篇文章专注于抗体偶联药物，重点关注这一领域的崛起与未来展望。希望本报告能对医药研发和投资界的同仁们有所启示。 全球创新药研发格局概述 抗体偶联药物专题 欧洲日本创新药管线增速持续放缓，中国本土企业正和美国药企一道成为全球两大创新药活力源头 创新药研发的国际地位显著提升，正快速追赶美国 近五年来，中国新药管线的数量迅速攀升 2019-2023年全球新药累计管线1数量，按企业总部所在地单位：条2019-2023 中国：新药研发热度高涨，国际地位上升 •随着国内掀起创新药研发热潮，中国在全球的新药项目占比快速攀升 美国：新药研发管线稳定增长，地位稳固 •美国创新药研发体量处于高位，近五年全球占比稳定在35%-40%左右 欧日：研发管线增势放缓，全球新药占比下降 •创新药管线进展速度减慢，过去五年间，欧日在全球的新药研发地位有所下降 从治疗领域看，中国管线相对美国更集中于肿瘤，但开始向其他治疗领域分散 相比美国，中国药企新药管线整体仍集中于肿瘤 但肿瘤热潮开始降温，内分泌领域热度高涨 2023年中美1新药累计管线2占比，按适应症分布 从适应症角度看，全球新药研发仍存在待探索的领域，尤其是胃癌、肝癌等东方人群的典型疾病 从靶点角度看，中国药企在热门赛道上更为扎堆，但对KIT、RET等新兴靶点的关注度相对弱于美国 中国药企的靶点集中度显著高于美国药企 但美国药企对部分明星靶点的关注度更高 2023年中国VS美国靶点热度比较，按新开临床管线3数量 从技术类型看，相比美国企业，中国药企对细胞治疗、双抗、偶联类药物的研发关注度更高 人才、市场、配套产业构建了中国创新药企独特的底层优势 基础硬丨工程师红利彰显 •国内工程师红利逐步释放，药物开发兼具成本与效率优势•对于工艺设计和生产门槛突出的平台型药物研发，本土企业拥有天然的开发端优势 需求广丨大市场红利犹在 •中国患者人群基数大，临床招募操作性较美国更高•目标疾病市场和邻近市场广阔，商业化吸引力较强，开发小适应症的优势尤其明显 赋能强丨完善的本土CDMO提供有力保障 •ADC等药物工艺设计复杂，生产稳定性差，外包需求高•中国齐备的代工服务体系，对保证量产稳定性、提升开发效率、加快研发速度至关重要，给予了本土企业独特的地缘优势 从研发参与者角度看，美国创新药研发前十名以跨国药企为主，而高校、科研院所占据中国前十名中的五席 全球创新药研发格局概述 抗体偶联药物专题 2023年，化药、单/双抗仍是国内新药研发的主流技术，但抗体偶联药物发展迅速，是新兴的研发热点，值得关注 中国药企出海交易方面，抗体偶联类药物更是大放异彩，交易热度高涨，本篇将重点探讨 2023年交易金额前十名中，抗体偶联药物占据六席 2023年，中国药企出海交易放量增长 2023中国药企海外交易前十，按交易金额排名 整体来看，国内ADC管线储备充足，临床早期和中后期在研管线同步增长，预计将持续为市场带来可商业化的ADC产品 随着早期管线向II-III期转化，以及不断增加的新临床管线，2023年底本土ADC临床管线已接近700条 但中国管线较为扎堆，集中于肿瘤领域的HER2、PSMA等靶点，未来如何形成差异化是建立竞争优势的关键 靶点集中于HER2和PSMA，中国更为扎堆 中美两国的ADC研发均高度集中在肿瘤领域 中美ADC临床项目累计数量2，排名前五靶点 中美1ADC临床项目累计数量2，按治疗领域划分 展望未来，有两类研发策略可以助力ADC药企实现差异化 抢速度 通过在适应症和靶点方面的早期规划，迅速实现差异化布局 •瞄准新适应症或者是差异化靶点，避免扎堆，尽早布局管线•直接引入海外研发进展快于本土的优质管线，快速布局 精技术 •ADC药物仍普遍面临毒性、耐药性等方面的挑战，药物设计和工艺开发存在较大的优化空间•从临床未满足需求出发，突破现有管线的技术瓶颈，挖掘差异化创新 通过优化药物设计，突破技术瓶颈，实现临床价值的差异化 抢速度丨中国药企ADC管线丰富，已有部分先驱企业通过早期布局占得先机 中国药企在ADC研发管线数量上与美国并驾齐驱 并且在部分适应症上的进展，领先于全球其他药企 2023年全球ADC累计管线1数量，按企业总部所在地单位：个 抢速度丨但仍存在一些适应症，海外已有早期管线、中国市场尚无人布局；新进企业可考虑快跟策略，掘金中国市场 40+种适应症 境外已有ADC管线，但中国市场尚无布局 抢速度丨与此同时，部分明星靶点的管线海外进展更快，但尚未进入国内；新进企业可以通过许可合作，在短期内实现快速布局 抢速度丨此外，全球多家药企正在积极拓展ADC适应症到一线用药，抢先突围的企业有望显著提升管线的商业价值 2023年以来，大批ADC药物挺进一线治疗，开展III期临床试验。未来3-5年内，ADC管线的目标患者数量有望明显增长 抢速度丨国内已有先行企业通过差异化布局，获得了可观收益 康诺亚/乐普（CMG901）：靶点布局全球领先，获国际巨头青睐 荣昌生物（RC48）：另辟蹊径，找准适应症不扎堆 •前瞻性布局消化道明星靶点CLDN18.2，是世界上第一个进入临床阶段也是目前最领先的ADC药物 •针对成熟靶点HER2，放弃扎堆的适应症如HER2阳性乳腺癌，重点开发尿路上皮癌、乳腺癌肝转移等相对冷门适应症 •对于热门适应乳腺癌，积极推进适应症前移，2023年3月开展新辅助治疗临床,如HR阳性+HER2阴性、HER2阳性乳腺癌 2021年与Seagen达成授权协议，2023年3月被辉瑞收购 精技术丨整体而言，ADC药物仍普遍面临毒性和耐药性等严峻挑战，在药物设计和工艺开发方面存在较大的优化空间 ADC药物在临床应用端仍面临严峻挑战 ADC天然存在技术难点，限制临床价值 多抗ADC设计复杂，技术难度和成本成倍上升 传统ADC有效性受限：2023年多款ADC药物因无法证明临床有效性而终止，如SAR408701和PTK7 •复杂的多重抗原结合：能特异性地结合多种不同抗原的结构设计复杂，难以确保整体的稳定性和功能性•均一性和有效载药量：每个抗原结合位点需要均匀负载药物，维持整体的均一性，并保证均匀的药物释放 •实体瘤异质性强，但传统ADC主要针对单一抗原•有效载荷效力不足 药物设计存在局限，毒性难以避免 毒性威胁大：在研ADC管线普遍具有危及生命的毒性，相关风险依旧是临床应用的关键障碍，比如： •连接子稳定性不足：人体内的生物酶解、化学降解都会引起有效载荷过早、过晚释放•难以控制旁观者效应：可能引发非特异性毒性，或者过度激活免疫系统，损伤健康组织 •脱靶毒性：毒素脱落、非特异性内吞•靶向毒性：健康组织靶点介导内吞 易发生耐药性：ADC耐药产生途径多，容易导致疗效迅速下降，比如： 多重作用机制的复杂性，更容易激发耐药反应 •ADC药物需要通过多种途径才能发挥药效，抗体抗原结合、产生内吞、释放药物、杀伤细胞过程中，任一环节都有可能发生逃逸机制，催生耐药效果 •抗原丧失或变异•内吞/转运机制发生缺陷•肿瘤细胞死亡途径变异 精技术丨抗体、连接子、偶联方式、有效载荷的设计会显著影响ADC药物的疗效与安全性，持续迭代升级是未来研发方向 精技术丨以偶联方式为例，定点偶联能够确保均一DAR值，是新一代ADC管线开发的主流方向 定点偶联技术确保ADC具有均一的DAR值，具有明显优势，是未来的重要方向 传统随机偶联方式影响DAR的均质性，影响ADC的疗效、安全性 •定点偶联技术确保小分子毒素与单抗的特定位点结合，确保ADC具有明确、均一的DAR值，使药物稳定性、药代动力学显著提高，相对随机偶联优势明显，是未来ADC发展的重要方向 •传统随机偶联方式会产生不同DAR值（Drug antibody ratio）的ADC混合物，导致不同批次的同一产品药代动力学差异大，ADC的疗效、安全性不可控 •运用抗体上自带残基进行毒素随机添加，分为两类： •目前主要技术方向： 赖氨酸偶联：早期ADC常选择赖氨酸作为结合位点，但赖氨酸残基多，DAR异质性高，已逐渐淘汰 基因工程定点偶联：通过基因工程对抗体定向添加残基/序列，再进行毒素的添加，平台多样，如半胱氨酸残基偶联（如Thiomab）、非天然氨基酸偶联、酶催化技术（引入被特定酶识别的氨基酸标志物） 半胱氨酸偶联：每个抗体上只有8个游离的半胱氨酸可通过二硫键与连接子连接，相对赖氨酸DAR均质性更优；但采用随机偶联方式，导致产生DAR值可为2/4/6/8 糖基偶联：不改变抗体氨基酸序列，通过一系列酶反应将有效载荷锚定到抗体的N297糖基上 •举例：GlycoConnectSynafflix的糖基转移酶偶联平台，使用基于IgG N297糖基化位点，对抗体的适配性好，DAR=2.0 •举例：Kadcyla使用赖氨酸随机连接，Adcetris使用半胱氨酸偶联 精技术丨多家国内外领先的制药企业正积极投入技术研发，致力于实现关键突破，打造具有差异化的管线，未来可期 展望未来，药物设计和工艺开发的迭代优化，将是ADC药物提升临床价值、形成产品差异化的重大机遇 关于BCG作者团队 陈白平是波士顿咨询公司（BCG）董事总经理，全球合伙人，BCG医疗健康专项中国区负责人 胡奇聪博士是波士顿咨询公司（BCG）董事总经理，全球合伙人，BCG医疗健康专项中国区核心领导。 刘宇婷博士是波士顿咨询公司（BCG）合伙人，BCG医疗健康专项中国区核心成员 关于丁香园Insight作者团队 李天天是丁香园创始人，董事长，WHO西太平洋地区数字健康战略顾问 赵仲是丁香园Insight业务部负责人，首席产品官。 本报告调研撰写由BCG和丁香园Insight团队共同完成，包括大量的桌面调研、数据分析与案例研究。BCG衷心感谢丁香园Insight团队的支持，尤其是丁香园Insight商业洞察团队叶赛赛、任燕燕、任岩申、黎伟、吕璞鑫为数据处理及分析提供的鼎力相助。同时，诚挚感谢BCG医疗健康专项团队核心成员张玲玲、刘洋、陈思、郑音楠、贾佳、罗菁、严心悦、周航、胡凌峰在报告讨论过程中提出的宝贵意见，并特别感谢郭珣对本报告撰写所付出的辛勤努力。 波士顿咨询公司（BCG）提供的各项服务与资料，均受BCG《标准条款》（复本备索）或者BCG先前可能已经签立的其他协议管辖。BCG不提供法律、会计或税务方面的意见。客户有责任就该等事项征求独立意见，这些意见可能会影响BCG作出的指引。此外，尽管这些资料所含信息可能过时或不再准确，但BCG不曾承诺在出具此演示文稿之后将会更新资料内容。 此演示文稿所载资料仅供客户的董事会或高级管理人员独家使用，而使用范围以文稿所述内容为限。事先未经BCG书面同意，不得复制这些资料、或将其给予客户以外的任何人/实体（「第三方」）。这些资料仅用于集中讨论；如无与之配衬的口头评述，其内容则不具有完整性，不得将其当作独立文件而依赖之。 免责声明 此外，无论出于何种目的，第三方既不得以这些资料为依据、亦没有理由如此行事。在法律准许的最大范围内（但BCG已签字文书另有约定的情形除外）