从孤儿到机遇：掌握罕见病卓越上市

目录 医疗保健系统能力差距不断扩大5 Introduction 罕见疾病药物是所有新药批准和上市的主要贡献者。在过去的五年中，孤儿药通常在美国占新活性物质批准的一半以上，在欧洲平均占批准的45％。1事实上，在过去五年中，美国有143种药物被指定为孤儿药，占268种药物的53％。2显然，罕见疾病是创新的重要焦点，全球44%的临床试验活动集中在罕见疾病上。3未满足的需求仍然很高，在7,000-10,000多种罕见疾病中，估计有95％仍然没有可用的治疗方法。4 IQVIA的“卓越发射”系列显示，今天的发射环境对于创新发射来说更加艰难，以发挥其整体的真正潜力。5这也是罕见疾病的情况。虽然引入罕见疾病发展激励措施的立法(如市场排他性、金融豁免和监管支持)在刺激罕见疾病领域的创新方面非常成功，付款人和政策制定者认识到一些孤儿“例外”必须改变。在2023年，大西洋两岸的关键政策变化/建议最终 威胁使环境对孤儿药更具挑战性，因为一些孤儿药的关键推动者已经改变或处于危险之中。 随着生物技术和大型制药公司在其当前的投资组合和渠道中大量投资于罕见疾病，以及具有挑战性的发射环境，从那些在罕见疾病领域发挥作用并成功发射罕见疾病的大大小小的公司那里吸取每一个教训变得越来越重要。 每个给定数量的患者。上限因国家或地区而异，至关重要的是，根据该地区的人口来定义，这是合乎逻辑的，因为估计80％的罕见疾病是遗传起源6因此，各国的患病率差异很大。 首先，定义你的术语 重要的是要认识到罕见疾病市场的定义-罕见疾病是什么，孤儿药的名称是什么-不是全球性的或普遍但在区域内和个体监管机构定义(图1)。罕见疾病的定义是基于人群的，上限是 孤儿药指定的规则也因国家而异。在美国，孤儿适应症目前允许使用具有其他不适用于罕见疾病的适应症的产品，因此该产品的销售中只有一部分用于罕见疾病。另一方面，在欧盟，整个产品要么是孤儿指定的，要么不是孤儿，对非罕见疾病的逐步批准意味着放弃孤儿身份。 在罕见疾病中开展需要灵活性和敏捷性来适应不同的情况，并需要开箱即用的思维来解决这些治疗的真正新颖的性质。 将罕见疾病产品的商业成功定义为全球市场的份额是没有意义的-罕见疾病没有单一的全球市场。罕见疾病的成功需要不同的成功定义，这与特定疾病成功治疗的患者的份额有关。我们将探索这在实践中如何发挥作用。罕见疾病药物将具有孤儿药物名称，因此可以称为孤儿药物，但由于孤儿名称在实践中意味着世界各地各不相同，我们将在本文中使用这两个术语。 在每个国家/地区的罕见疾病的范围内，也存在显着差异-患病率较高的罕见疾病，例如杜兴氏肌营养不良症，其影响美国3,500名男性中的1名S.，比超罕见唾液中毒更常见1000倍以上，后者影响4,200,000例活产中的1例。毫不奇怪，上市模式在罕见疾病中也可能非常不同。 与此同时，随着时间的推移，罕见疾病在公司管道、投资组合和结构中变得越来越不可或缺。总临床试验活动在2021年达到顶峰，在随后的两年中有所下降。 罕见疾病市场：立法和创新的成功 孤儿立法在刺激罕见疾病创新方面的成功体现在数字上：自2000年引入欧洲孤儿医学立法以来，EMA已批准了近240种具有孤儿身份的产品，其中135种目前拥有孤儿身份。2023年12月。7在1983年早些时候通过了《孤儿药法案》的美国，这一数字要高得多，FDA批准了600多种孤儿产品。8监管机构指定的孤儿伴随着激励--在美国美国，与FDA一起，这些包括合格临床试验的税收抵免，免收使用费，以及批准后潜在的7年市场独占权。在欧洲，与EMA一起，这些包括对试验方案的援助，市场排他性，以及在某些情况下的费用减免。一旦孤儿药进入欧洲市场，他们就可以从更宽容的HTA环境中受益，尽管在个别国家可能并非总是如此，但孤儿药会。 虽然在2021年至2023年期间，大人群疾病试验开始减少了26%，但罕见疾病临床试验更具弹性，在同一时期仅减少了17%，在过去十年中扩大了55%(图3左图)。这种扩张主要是由新兴生物制药公司（EBP*）将其在罕见疾病临床试验活动中的份额从2013年的32％增加到2023年的61％。9相反，在2013年至2023年之间，大型制药公司运营的临床计划的份额从55％下降到27％。在美国，2023年推出了29种孤儿药，其中包括 14(48%)是EBP发射的，3andofthenewactivesubstancelaunchesintheU.S.byEBPsin2023,51%wereorphanmedicals(Figure4).Incontrastonethreeoflaunchesbylargepharmaceuticalcompaniesinthe beprioritizedintheJointTechnologyAssessmentofhorganisedEuropeanHealthTechnologyAssessmentcurrentlybeingintroduced.Theseincentiveshaveaeffect:inrecentyears,orphandrugapprovalstypicallymakeupmorethanhalfofnewactive 2023年的美国是孤儿。大型制药公司也活跃于罕见疾病临床领域，无论是通过专门的罕见疾病计划有机地进行，还是通过对资产或整个公司的无机收购，尽管大型制药公司不如EBP专注于罕见疾病的发展和发布。 美国的物质批准，欧洲的批准平均为45%（图2）。 肿瘤学是罕见疾病中最大的治疗领域，占临床试验活性的72％，其次是免疫学，10％，心血管/代谢和CNS分别为8％和5％（图3右图）。目前处于临床开发后期的肿瘤学资产包括下一代生物治疗剂，如CAR-T细胞疗法或mRNA癌症疫苗。镰状细胞病的基因疗法。 或血友病在过去几年中获得了关键批准。仅在血友病中，超过15期III 计划于2023年启动。在中枢神经系统中，肌萎缩侧索硬化症（ALS），杜氏肌营养不良症（DMD）或重症肌无力的治疗是该行业的重点领域。 疾病），尤其是基因，细胞和RNA疗法，在大流行后医疗保健系统特别紧张的时候，对系统的需求更高（图5）。罕见疾病的诊断和治疗延迟是常见的，一个估计是平均4至5年的诊断，并且患者在接受正确诊断之前通常会看到7种或更多种类型的专家。12,13尽管时间范围很大，但由于某些罕见疾病可以通过筛查在出生时诊断出来，但其他疾病可能仅在成年后才诊断出来。延迟 大流行后孤儿药的发布环境 罕见疾病不适合胆小的公司。开发和推出罕见疾病产品的挑战是广泛的-患者人群少，对疾病的了解/认识有限，证据有限，在某些情况下 在诊断和治疗中可能对罕见疾病患者造成灾难性后果；一个典型的例子是DMD是一种影响男孩的遗传性进行性疾病。虽然遗传筛查可以在出生时识别出这种疾病，但研究表明，在有在美国，没有DMD病史，症状发作和明确的临床诊断之间的延迟平均为2.5年S.，这意味着男孩在接受诊断时平均5岁。 未定义的监管途径-仅举几例。但是，它们在以前的报告中已经很好地涵盖了，因此我们将在这里关注过去几年中发生的变化，重点是进入市场准备和发布。 在我们最近发布的“卓越发布”白皮书中，10IQVIA已经确定了所有创新处方药的吸收和最佳使用的三个主要环境挑战，这些挑战是由大流行引发或加剧的。11这些是： 2023年，FDA批准了Elvidys，这是第一个针对DMD的基因疗法，适用于4至5岁的患者。虽然未来的批准可能会延长这一年龄范围，但这种中断意味着经历诊断延迟的男孩无法获得治疗并从中受益。医疗保健专业人员短缺，转向远程护理提供，以及专家诊断方面的短缺。 1.医疗保健系统缺乏采用和最佳使用新创新的能力，例如，当罕见疾病药物通常是这种情况时，它们是先进的治疗药物产品（ATMP），例如作为基因疗法 设施都是卫生能力差距的挑战，对于罕见疾病的发射来说尤其具有挑战性。 2.制药公司在与合适的医疗保健专业人员进行最佳互动方面面临的挑战越来越大，因为职业倦怠和工作量增加，许多国家的互动机会明显减少 3.医疗能力差距和市场准入限制为罕见疾病发布带来了特殊挑战 这些环境挑战影响所有发射，但它们对引入罕见疾病发射有特殊挑战。 不断发展的医疗保健系统容量差距 更先进的技术推出，这意味着大多数特殊产品(包括稀有产品 罕见疾病的发射比常规发射更有可能是高度资源密集型的，或者需要从根本上新的操作和资源-细胞和基因疗法代表了频谱的极端，但所有罕见疾病的发射都可能挑战卫生系统的能力和现有的工作方式。 •创建和定期更新标准操作程序，途径和指南；即，医院成为制造场所-造成进入障碍并限制能力 •患者的管理需要在所有团队之间进行出色的协调（雇用专门的协调员），包括患者住宿以及亲属和护理人员的长期住宿 例如，向患者提供细胞或基因疗法（几乎全部用于治疗罕见疾病）所需的医院和医疗保健系统能力是相当大的。使用CAR-T孤儿药物如Tecartus（brexucabtageneautoleucel，一种治疗罕见B细胞淋巴瘤）的CAR-T细胞中心可能需要解决以下挑战： 基因疗法还需要专门的工作人员进行广泛的培训，并仔细定义标准操作程序和协调。 强制监测长期接受基因治疗产品的患者，在管理后的5到15年之间，压力进一步增加，虽然后续成本落在基因疗法背后的公司身上，但那里是对患者时间的不可避免的呼吁，最重要的是，以及他们的医疗保健系统提供者。 •购买单采机，创建一个单采单位和干细胞实验室冷冻能力，确保强化治疗单位的能力是可用的 •人员配备：单采护士，CAR-T临床护士专家，药剂师，国际电联顾问，数据经理，CAR-T交付协调员，以及专科医生•对提供细胞治疗的制药公司的员工进行培训和认证，包括培训所有可能与CAR-T患者发生CAR-T细胞毒性反应的员工，如细胞因子释放综合征 因此，孤儿药物可以对医疗保健系统的能力施加相当大的压力，因为当患者人数非常低时，每位患者所需的容量可能非常可观，并且需求的增长预计将是可观的。由CellandGeneTherapyCatapult对英国公司进行的2023年调查预测，英国的员工人数将增长63％ 2023年至2028年的细胞和基因治疗制造业。14尽管这些文件对私营部门的专家，熟练角色的需求，但这种增长必须由英国国家卫生服务人员的增长来反映，并且鉴于这些领域的技能短缺，产能紧张是不可避免的。这一趋势将在其他国家得到反映。 意味着罕见疾病市场准入环境是支付者和卫生技术评估者日益突出的议程项目。 成本控制措施使市场准入 环境更具挑战性。 强化市场准入环境 孤儿药物通常具有有限/不成熟的证据包，并具有很高的价格标签，使其成为付款人的风险赌注。此外，特别是ATMP受到付款人的挑战，其承诺具有潜在的治愈性，在这种情况下，收益会在数年/数十年内传播，而卫生系统则着眼于更短的时间范围。长期趋势(付款人收紧预算)和大流行后旨在控制成本的新政策的混合使得市场准入总体上更具挑战性。 罕见疾病产品通常被认为是极高的价格，头条新闻引用每位患者百万美元的价格标签，这往往是罕见疾病产品发布的一个非常明显的方面。当然，这些头条新闻掩盖了这样一个事实，即罕见疾病治疗对药物预算的总体成本实际上很小 占美国和欧洲处方总支出的11%。15,16尽管每位患者的费用可能很高，但患者数量却很少，对于成本最高的治疗而言，往往是超罕见疾病。医疗保健系统的设置不足以支付高额的治疗费用一次性基因疗法每个患者花费200万美元或更多。总的来说，在医疗保健支出和药物预算受到限制的环境中，罕见疾病的数量启动批准， 一些政策进一步针对孤儿药(图6)。 在德国，2023年初生效的《GKV稳定法案》降低了孤儿药物/药物可以产生的年收入门槛，同时保持全面和严格的保护HTA过程从50万欧元到30万欧元。这意味着孤儿产品将需要在其生命周期的早期进行全面的利益评估，这可能是具有挑战性的，因为历史上有54％的孤儿是 一旦触发全面评估，