利用患者组织的力量 ： 超罕见疾病 PO 驱动药物开发的案例研究

经验教训和未来展望7 创建之间的成功协作的建议患者组织和制药8 关于作者13 简介：罕见病的负担 罕见和超罕见疾病的特征同时是巨大的未满足 needandsignificantR&Dactivity.IntheEU,aconditionisconsideredrareifitaffectslessthan5ben.Over6,000diseasesfallunderthisdefinitionand1/17,orupto3600millionpeople,areaffected.Formostof这些疾病，没有治疗存在。1,2 与此同时，目前大约有900个分子正在研究罕见疾病，约占整个研发管道的15%。 监管提交的第一阶段，按阶段划分，2022年 罕见疾病发展的挑战是 然而，整体孤儿药已经风化 反映在可变的发展成功率2022年，所有开发阶段的综合成功率为7%，而2021年为14%。3 大流行后艰难的发射环境比较好4近年来已经弥补了欧盟批准的40-50％。 患者识别、招募和保留是对于成功的药物开发至关重要，但在罕见疾病中也特别具有挑战性，因为试验参与者的数量已经很低，而且患者群体往往分散。而AI-poweredsolutions可以帮助通过大量的患者数据来识别潜在的候选人，5患者组织可以在从患者角度为试验设计提供有价值的投入以及激励患者社区参与试验方面发挥关键作用. 1,2-双加氧酶。均质的积累这种缺乏导致酸（HGA）形成一种计时色素，这是 沉积在关节和结缔组织，如眼睛和软骨，并最终导致损伤。AKU影响身体的许多部位，尽管它表现因人而异，可导致骨脆性、关节炎、肌腱或肌肉破裂、肾结石或前列腺结石、肾衰竭、骨折、心血管系统受损等症状。 Insomecases,patientorganizationsgoevenfurtheranddrivethedevelopmentofmuch-neededtreatments.OnesuchcaseisthedevelopmentofNitisinone用于治疗Alkaptonuria（AKU），我们在以下病例研究中介绍。 AKU是一种缓慢进展的疾病，除了深色尿液-通常被忽视-症状通常直到成年早期才发展。AKU的患病率通常在1:250,000和1:1,000,000，因此被认为一种“超罕见”疾病。由于其稀有性和 其症状有时类似于其他类型的关节炎，AKU经常被误诊，直到骨科手术显示患者的关节显示出独特的蓝黑色变色。6,7 我们感谢AKU协会慷慨地提供对这个开创性项目的深入见解，从中可以为制药行业和患者组织汲取宝贵的经验教训。 确定潜在的治疗候选 Nitisinone，现在用于治疗的分子AKU，在它之后首先被合成为除草剂发现了一种密切相关的物质，由瓶刷植物产生的leptospermone可以防止杂草的生长。随后 开发一种治疗碱性尿症（AKU）的方法 什么是Alkaptonuria？ 碱性尿症（AKU）是一种罕见的遗传性疾病由于酶匀浆缺乏 毒理学研究表明，奈替辛酮影响酪氨酸途径并因此导致大鼠眼部病变。该途径的缺陷也是罕见但致命的遗传性酪氨酸血症的原因1型（HT - 1），仅几个月或几岁就因肝功能衰竭，肾功能不全而导致死亡， 在某种程度上，这是由于试验设计-因为AKU进展缓慢，时间框架太短以确定治疗效果。有40名患者，只有一半的人在治疗臂和几个退出，该试验也是动力不足。最后，主要终点选择（侧髋旋转）不是反映AKU影响的多种方式身体及其产生的症状范围。在疾病更晚期的患者中，关节损伤也可能不再可逆到将被认为具有统计学意义。它是值得注意的是，生化结果是有希望的，与一个一致的95％减少尿和血浆匀浆酸（HGA），代谢物负责组织降解，这是主要特征 或肝癌。在1990年代初期，Nitisinone(在由瑞典OrphanBiovitrumAB-Sobi以品牌名称Orfadin销售的时间）已成功研究作为HT-1的治疗方法，并获得批准FDA和EMA分别于2002年和2005年发布。8 AKU的试验还证实了Nitisinone 由于酪氨酸通路的故障也是AKU的原因，因此美国国立卫生研究院（NIH）研究了Nitisinone作为一种可能的治疗方法。但是，一项为期三年的随机试验涉及40名患者的结果不确定，该药物的开发没有进一步进行。 一般很少的副作用和不良事件。9 四个已知的病人。该组织开始了通过开展一项全英国的身份识别运动，包括联系每位全科医生，并在英国成功识别出大约60名患者。 建立一个研究联盟 由于超罕见疾病的性质，患有这种疾病的人及其家人经常面临重大障碍，不仅在与可能不熟悉这种疾病的医疗保健提供者打交道时问题以及如何管理它，但也要找到受影响的其他人的社区。这通常是建立患者组织的重要驱动力，但是识别其他患者并创建该社区也是一个相当大的挑战。 然后，他们继续确定在其他欧洲国家与AKU生活在一起的人，并鼓励他们组建自己的组织。结果，在许多国家建立了AKU患者组织网络，包括荷兰，德国，意大利，斯洛伐克和法国。 AKU协会于2003年在英国成立，当时 2010年，为了拯救作为AKU的尼替辛酮在NIH研究失败后，AKU协会开始推动一项新的研究计划，该计划基于先前研究失败的假设是由于试验设计缺陷而不是功效尼替辛酮，特别是那些 以及皇家利物浦大学医院。Sobi对进一步的审判几乎没有商业兴趣，因为Orfadin很快就会失去市场排他性，但同意支持拟议的审判作为一项慈善计划，前提是AKU协会能够获得资金，他们做到了。欧盟提供了600万欧元的赠款，AKU协会设法再筹集了500万欧元除了皇家利物浦大学医院，另外两个研究地点加入财团， hadbeenabletoaccessitastreatmentspokenhighlyofit.TheAKUSocietyworkedongettingrelevantstakeholdersonboardandeventuallyendedupformedamulti-nationalsocietyinvolvingpatient HópitalNecker&Institute Necker在巴黎（法国）和国家研究所 风湿性疾病（NURCH）在Piešäany（斯洛伐克）但并非最不重要的是，AKU患者组织网络在联系，招募和激励患者参与审判。10 组织，研究人员，研究地点和瑞典OrphanBiovitrum（Sobi），Orfadin的制造商，Nitisinone的品牌版本。 AKU协会已经与该协会的创始成员LakshminarayanRanganath教授和JimGallagher教授建立了联系 瑞典孤儿Biovitrum,瑞典 •市场尼替辛酮（Orfadin®)并将这些提供给DevelopmentAKUre•向欧洲药品管理局提交数据以供批准•提供监管和药物警戒支持 PSR Group,荷兰• 开发的医疗监测和试验经理•提交的道德和法律文件 英国利物浦大学 主导样本分析、数据收集、数据存储和结果统计分析 丹麦北欧生物科学 主导分析表明AKU疾病进展变化的几种生物标志物 主导样本分析、数据收集、数据存储和结果统计分析 以生化样品的分析为主导，表明在炎症和氧化应激方面从AKU患者身上采集的样本 AKU社会，英国 •启动Development AKUre评估尼替辛酮作为AKU患者的潜在治疗方法•引导患者身份、招募和支持所有入选的患者临床试验 Association pour la Lutte Contre l 'Alcaptonurie, France引导患者身份识别、招募和支持所有纳入临床的患者在H ó pital Necker进行的试验 斯洛伐克国家风湿病研究所• AKU，慢性疾病和炎症性风湿性疾病的研究和教学中心•斯洛伐克临床试验中心约80名患者 英国皇家利物浦大学医院 •评估和治疗中心•预算和向欧洲委员会报告•英国临床试验中心约100名患者 •硝的松治疗酪氨酸血症的经验•法国临床试验中心有33名患者 直接进入第二阶段，于2013年开始。11 试验规划、设计和执行 成功完成后，随后是 试验最终成功的关键是仔细的规划和设计，从失败中吸取教训NIH试验，并征求EMA对研究设计的及时建议。作为这次讨论的结果，决定使用HGA水平作为主要的和基本上替代的终点。由教授开发的AKU严重程度评分指数(AKUSSI)Ranganath，一种结合临床、关节和脊柱领域的疾病严重程度的综合测量selectedasthesecondaryendpoint.Forthelater,theEMAdidnotdemandstatisticalsignificancebutonlya积极趋势。 4-138名患者的年度随机三期试验2019年也取得了非常积极的成果。治疗组参与者的HGA水平下降了99.7%，AKUSSI的结果不仅显示出积极的趋势，而且统计意义。12 EMA批准Nitisinone作为AKU的治疗方法2020,13并且AKU财团在随后的两年中获得了HTA的批准。Sobi是这一过程的主要驱动力，使他们的市场准入专业知识得以承担。AKU协会在获得监管机构资助治疗方面存在问题时提供了倡导支持。 由于先前研究的第一阶段结果足够，AKU财团能够移动 一些患者组织在将患者和试验结合在一起方面起着决定性的作用，例如在DuchenneUK的案例中。15患者组织也非常适合了解患者参与试验的动机以及他们可能面临的障碍。 患者识别和招募 识别、招募和留住患者临床试验是一项重大挑战，也是一项重大挑战。招募导致临床试验的整体绩效下降.14对于罕见和超罕见疾病，情况更是如此。通常困难不仅在于识别患者，还在于 由于患者福利是他们的核心,因此试验参与者的积极性很高, AKU联盟非常重视这一方面. 由于AKU协会的早期工作，欧洲已经有了一个现有的患者组织网络。这些组织 能够联系患者,提供有关即将进行的试验的信息和教育,并在整个试验期间提供支持和激励. 患者动机是一个主要因素，AKU协会及其合作伙伴组织从一开始就优先考虑。一些患者已经参加了不成功的NIH试验，在某些情况下是在非治疗臂上，因此可能已经感到沮丧。新的试验还将一半的参与者置于非治疗臂上，并且由于尼替辛酮清除了患者的尿液，在AKU患者变黑，试验参与者将立即知道他们在哪只手臂上。向对照组的患者传达这些试验的重要性尤为重要，事实上，利他主义是许多患者继续参与的决定性因素。 三个临床试验中心招募了来自各自国家以外的患者：H ó pital内克（法国）从法国和比利时招募， 斯洛伐克和约旦的国家风湿病研究所（斯洛伐克）和皇家利物浦大学医院（英国）招募了所有患者在欧洲。出于道德原因，利物浦中锋无法从英格兰和苏格兰招募患者，因为他们刚刚建立了国家AKU中心(NAC)英国患者可以接受Nitisinoneoff-这些英国患者无法被招募到随机临床试验中，其中一些患者将被分配到非治疗组。 还有更实际的考虑因素：欧盟资金涵盖了试验参与者的差旅费和财团负责组织航班和他们的住宿。财团还筹集了额外的100,000英镑用于支付患者的护理人员的旅行到利物浦。还有行政问题。患者必须自己承担一些费用，然后要求医院报销，这 支持保留患者并提供支持 除了患者招募之外，患者保留是RCT的主要成功因素，优先考虑对试验参与者及其护理人员的支持是关键。患者组织特别适合预测患者需求，开发解决方案并保持 更多的参与者（138对40）这提高了统计上的可能性重大成果。 通常需要相当长的时间。对于许多患者来说，这是一个巨大的经济负担，因为他们中的许多人由于健康问题，他们已经是低收入人群，并且构成了持续参与试验的障碍。 •与EMA的早期咨询确保试验设计的一致性和对结果的期望。 AKU协会介入并接管了报销过程，从而解决了这个问题。 最后，试验中心的研究团队、患者组和试验参与者之间的互动质量至关