利用患者组织的力量 ： 超罕见疾病 PO 驱动药物开发的案例研究

白皮书利用患者组织的力量 ： 超罕见疾病 PO 驱动药物开发的案例研究梅克 · 马德龙， 参与经理 ， EMEA 思想领导 ， IQVIA海伦娜 · 拜利， 分析师 ， EMEA 思想领导 ， IQVIA 5经验教训和未来展望 7创建之间的成功协作的建议患者组织和制药 8关于作者 13 iqvia. com | PAGE1简介 ： 罕见病的负担罕见和超罕见疾病的特征同时是巨大的未满足need and significant R & D activity. In the EU, a condition is considered rare if it affects less than 5 ben. Over 6, 000 diseases fall under this definition and 1 / 17, or up to 3600 million people, are affected. For most of这些疾病 ， 没有治疗存在。1,2与此同时 ， 目前大约有 900 个分子正在研究罕见疾病 ， 约占整个研发管道的 15% 。图 1 ： 不包括肿瘤学的罕见疾病管道 ，监管提交的第一阶段 ， 按阶段划分 ， 2022 年n = 209n = 419n = 226n = 51第一阶段第二阶段第三阶段预 / 注册 所有其他 疫苗 泌尿生殖系统 / 妇女健康 疼痛 心血管皮肤病学 传染病 眼睛 / 耳朵 免疫学 / 过敏 呼吸系统血液学 胃肠 Neurology资料来源 ： IQVIA 研究所 ， 2023 年 1 月罕见疾病发展的挑战是反映在可变的发展成功率2022 年 ， 所有开发阶段的综合成功率为 7% ， 而 2021 年为 14% 。3然而 ， 整体孤儿药已经风化大流行后艰难的发射环境比较好4近年来已经弥补了欧盟批准的 40 - 50 ％ 。 2| 利用患者组织的力量 ： 超罕见疾病 PO 驱动药物开发的案例研究58%43%48%52%65%35%61%39%42图 2 ： 欧盟的孤儿与非孤儿药物批准5440393941353027201420152016201720182019202020212022来源 ： IQVIA EMEA 思想领导力 ； EMA 孤儿 非孤儿患者识别、招募和保留是对于成功的药物开发至关重要 ， 但在罕见疾病中也特别具有挑战性 ， 因为试验参与者的数量已经很低 ， 而且患者群体往往分散。而 AI - powered solutions 可以帮助通过大量的患者数据来识别潜在的候选人 ，5 患者组织可以在从患者角度为试验设计提供有价值的投入以及激励患者社区参与试验方面发挥关键作用.In some cases, patient organizations go even further and drive the development of much - needed treatments. One such case is the development ofNitisinone 用于治疗 Alkaptonuria （ AKU ） ， 我们在以下病例研究中介绍。我们感谢 AKU 协会慷慨地提供对这个开创性项目的深入见解 ， 从中可以为制药行业和患者组织汲取宝贵的经验教训。开发一种治疗碱性尿症 （ AKU ） 的方法什么是 Alkaptonuria ？碱性尿症 （ AKU ） 是一种罕见的遗传性疾病由于酶匀浆缺乏1, 2 - 双加氧酶。均质的积累这种缺乏导致酸 （ HGA ）形成一种计时色素 ， 这是沉积在关节和结缔组织 ， 如眼睛和软骨 ， 并最终导致损伤。AKU 影响身体的许多部位 ， 尽管它表现因人而异 ， 可导致骨脆性、关节炎、肌腱或肌肉破裂、肾结石或前列腺结石、肾衰竭、骨折、心血管系统受损等症状。AKU 是一种缓慢进展的疾病 ， 除了深色尿液 - 通常被忽视- 症状通常直到成年早期才发展。 AKU 的患病率通常在1: 250, 000 和 1: 1, 000, 000 ， 因此被认为一种 “超罕见 ” 疾病。由于其稀有性和其症状有时类似于其他类型的关节炎 ， AKU 经常被误诊 ， 直到骨科手术显示患者的关节显示出独特的蓝黑色变色。6,7确定潜在的治疗候选Nitisinone ， 现在用于治疗的分子AKU ， 在它之后首先被合成为除草剂发现了一种密切相关的物质 ，由瓶刷植物产生的 leptospermone 可以防止杂草的生长。随后41%59%54%46%46%54%77%23%44%56% iqvia. com | PAGE3毒理学研究表明 ， 奈替辛酮影响酪氨酸途径并因此导致大鼠眼部病变。该途径的缺陷也是罕见但致命的遗传性酪氨酸血症的原因1 型 （ HT - 1 ） ， 仅几个月或几岁就因肝功能衰竭 ， 肾功能不全而导致死亡 ，或肝癌。在 1990 年代初期 ， Nitisinone (在由瑞典 Orphan Biovitrum AB - Sobi 以品牌名称 Orfadin 销售的时间 ） 已成功研究作为 HT - 1 的治疗方法 ， 并获得批准FDA 和 EMA 分别于 2002 年和 2005 年发布。8由于酪氨酸通路的故障也是 AKU 的原因 ， 因此美国国立卫生研究院 （ NIH ） 研究了 Nitisinone 作为一种可能的治疗方法。但是 ， 一项为期三年的随机试验涉及 40 名患者的结果不确定 ，该药物的开发没有进一步进行。在某种程度上 ， 这是由于试验设计 - 因为 AKU 进展缓慢 ， 时间框架太短以确定治疗效果。有 40 名患者 ，只有一半的人在治疗臂和几个退出 ， 该试验也是动力不足。最后 ， 主要终点选择 （ 侧髋旋转 ） 不是反映 AKU 影响的多种方式身体及其产生的症状范围。在疾病更晚期的患者中 ， 关节损伤也可能不再可逆到将被认为具有统计学意义。它是值得注意的是 ， 生化结果是有希望的 ， 与一个一致的 95 ％ 减少尿和血浆匀浆酸 （ HGA ） ， 代谢物负责组织降解 ， 这是主要特征AKU 的试验还证实了 Nitisinone一般很少的副作用和不良事件。9图 3 ： 治疗部分 I 的路径首次临床使用尼替辛酮在 HT - 1 中2AKU社会成立AKU 患者组织 （ ALCAP ） 在法国成立AKU财团开始形成Nitisinone 被开发为除草剂1Nitisinone 被 FDA 批准用于 HT - 1第一次尼替辛酮试验AKU 开始3AKU 的首次 Nitisinone 试验以失败告终3资料来源 ：1https: / /www. ema. europa. eu / en / documents / scientific - discussion / orfadin - epar - scientific - discussion _ en. pdf,2https: / / www. tandfonline. com / doi / full / 10.2147 / TACG. S113310,3Nitisinone 治疗 Alkaptonuria - PMC （ nih. gov ） 的 3 年随机治疗试验建立一个研究联盟由于超罕见疾病的性质 ， 患有这种疾病的人及其家人经常面临重大障碍 ， 不仅在与可能不熟悉这种疾病的医疗保健提供者打交道时问题以及如何管理它 ， 但也要找到受影响的其他人的社区。这通常是建立患者组织的重要驱动力 ，但是识别其他患者并创建该社区也是一个相当大的挑战。AKU 协会于 2003 年在英国成立 ， 当时四个已知的病人。该组织开始了通过开展一项全英国的身份识别运动 ，包括联系每位全科医生 ， 并在英国成功识别出大约 60 名患者。然后 ， 他们继续确定在其他欧洲国家与 AKU 生活在一起的人 ， 并鼓励他们组建自己的组织。结果 ， 在许多国家建立了 AKU 患者组织网络 ， 包括荷兰 ， 德国 ， 意大利 ，斯洛伐克和法国。1980 年代2002200520091991200320062010 4| 利用患者组织的力量 ： 超罕见疾病 PO 驱动药物开发的案例研究2010 年 ， 为了拯救作为 AKU 的尼替辛酮在 NIH 研究失败后 ， AKU 协会开始推动一项新的研究计划 ， 该计划基于先前研究失败的假设是由于试验设计缺陷而不是功效尼替辛酮 ， 特别是那些had been able to access it as treatment spoken highly of it. The AKU Society worked on getting relevant stakeholders on board and eventually ended up formed a multi - national society involving patient组织 ， 研究人员 ， 研究地点和瑞典 Orphan Biovitrum （ Sobi ） ， Orfadin 的制造商 ， Nitisinone 的品牌版本。AKU 协会已经与该协会的创始成员 Lakshminarayan Ranganath 教授和 Jim Gallagher 教授建立了联系以及皇家利物浦大学医院。 Sobi 对进一步的审判几乎没有商业兴趣 ， 因为 Orfadin 很快就会失去市场排他性 ， 但同意支持拟议的审判作为一项慈善计划 ， 前提是 AKU 协会能够获得资金 ， 他们做到了。欧盟提供了 600 万欧元的赠款 ， AKU 协会设法再筹集了 500 万欧元除了皇家利物浦大学医院 ， 另外两个研究地点加入财团 ， H ó pital Necker & InstituteNecker 在巴黎 （ 法国 ） 和国家研究所风湿性疾病 （ NURCH ） 在 Pie š ä any （ 斯洛伐克 ）但并非最不重要的是 ， AKU 患者组织网络在联系 ， 招募和激励患者参与审判。10图 4 ： 欧洲 11 个合作伙伴组织瑞典孤儿 Biovitrum, 瑞典•市场尼替辛酮 （ Orfadin®) 并将这些提供给 Development AKUre•向欧洲药品管理局提交数据以供批准•提供监管和药物警戒支持PSR Group, 荷兰•开发的医疗监测和试验经理•提交的道德和法律文件英国利物浦大学开发联盟团队生物制药公司和 CRO大学和研究中心患者组临床试验地点主导样本分析、数据收集、数据存储和结果统计分析丹麦北欧生物科学主导分析表明 AKU 疾病进展变化的几种生物标志物斯洛伐克生物医学研究中心主导样本分析、数据收集、数据存储和结果统计分析锡耶纳大学 ， 意大利以生化样品的分析为主导 ， 表明在炎症和氧化应激方面从 AKU 患者身上采集的样本AKU 社会 ， 英国•启动 Development AKUre 评估尼替辛酮作为 AKU 患者的潜在治疗方法•引导患者身份、招募和支持所有入选的患者临床试验Association pour la Lutte Contre l 'Alcaptonurie, France引导患者身份识别、招募和支持所有纳入临床的患者在 H ó pital Necker 进行的试验斯洛伐克国家风湿病研究所•AKU ， 慢性疾病和炎症性风湿性疾病的研究和教学中心•斯洛伐克临床试验中心约 80 名患者英国皇家利物浦大学医院•评估和治疗中心•预算和向欧洲委员会报告•英国临床试验中心约 100 名患者H ó pital Necker & Insitute Necker, 法国•硝的松治疗酪氨酸血症的经验•法国临床试验中心有 33 名患者 iqvia. com | PAGE5试验规划、设计和执行试验最终成功的关键是仔细的规划和设计 ， 从失败中吸取教训NIH 试验 ， 并征求 EMA 对研究设计的及时建议。作为这次讨论的结果 ， 决定使用 HGA 水平作为主要的和基本上替代的终点。由教授开发的 AKU 严重程度评分指数 (AKUS