深度研究报告：ADC管线丰富，IO+ADC领先布局

乐普生物是一家聚焦于肿瘤治疗领域，尤其是靶向治疗及免疫治疗的创新型生物制药企业。公司致力于通过先进的ADC技术开发平台开发创新型ADC，并与公司已上市PD-1单抗普特利单抗开发IO+ADC联用疗法，充分发挥管线协同作用。此外，公司还通过合作引进溶瘤病毒产品，建立了丰富且差异化管线。 ADC管线丰富，靶点选择具备差异化。核心品种MRG003是国内进度最快的EGFR ADC，在鼻咽癌和头颈鳞癌中展现积极疗效，其中鼻咽癌的注册II期临床已完成患者入组，将于今年申报上市；头颈鳞癌的III期临床也正在入组患者。MRG004A是国内首款TF ADC，差异化布局胰腺癌适应症，已观察到初步积极疗效，即将在学术会议上公布。公司与康诺亚联合开发的CLDN18.2 ADC CMG901已授权阿斯利康，并启动全球多中心临床III期研究，有望分享全球价值。HER2 ADCMRG002治疗肝转移乳腺癌单臂注册临床达到主要终点，III期确证性临床入组中，正在准备NDA。此外，采取新毒素拓扑酶抑制剂的Hi-TOPiADC平台首款产品MRG006A靶向GPC3，即将申报IND。 IO+ADC领先布局，充分发挥管线协同作用。经历5-10年、穷举式的联合用药临床试验探索，IO联合化疗在一批适应症中取得积极疗效，成为最有效和广泛的选择。ADC作为一类“高效、靶向化疗”，正在显示出与IO联用的潜力，现有的IO疗法中近一半可能从IO+化疗升级为IO+ADC，相关适应症市场有望实现100-200%扩容。乐普生物已有一款PD-1单抗普特利单抗上市，通过与丰富的ADC候选药物联用，有望在IO+ADC浪潮中充分兑现管线价值。 公司已启动两项IO+ADC联用临床I/II期研究，其中MRG003+普特利单抗在头颈鳞癌和鼻咽癌中观察到积极疗效，MRG002+普特利单抗治疗HER2+尿路上皮癌初步数据优异，将在今年的重要学术会议上公布。 投资建议：乐普生物ADC管线丰富，同时已有PD-1单抗普特利单抗上市，通过与丰富的ADC候选药物联用，有望在IO+ADC浪潮中充分兑现管线价值。我们预计公司2024-2026年的营业收入分别为3.39、5.89和11.06亿元，同比增长45.8%、73.5%和87.9%；归母净利润为-3.50、-1.12和1.77亿元。根据创新药管线估值方法（基于风险调整的现金流折现法）测算，给予公司整体估值109亿港元，对应目标价为6.6港元。首次覆盖，给予“强推”评级。 风险提示：临床进度不及预期，竞争格局变动，对外合作不达预期。 主要财务指标 投资主题 报告亮点 市场首篇公司深度报告，详细梳理公司管线价值。乐普生物即将于全球重要的学术会议ASCO上口头汇报MRG003+普特利单抗治疗EGFR实体瘤、MRG004A治疗胰腺癌的临床结果，我们认为这些关键数据的读出将有望进一步提升核心产品估值。 投资逻辑 乐普生物ADC管线丰富，多款产品已进入注册临床阶段，同时已有PD-1单抗普特利单抗上市，通过与丰富的ADC候选药物联用，有望在IO+ADC浪潮中充分兑现管线价值。 关键假设、估值与盈利预测 我们预计公司2024-2026年的营业收入分别为3.39、5.89和11.06亿元，同比增长45.8%、73.5%和87.9%；归母净利润为-3.50、-1.12和1.77亿元。根据创新药管线估值方法（基于风险调整的现金流折现法）测算，给予公司整体估值109亿港元，对应目标价为6.6港元。首次覆盖，给予“强推”评级。 一、乐普生物：IO+ADC领先biotech 乐普生物是一家聚焦于肿瘤治疗领域，尤其是靶向治疗及免疫治疗的创新型生物制药企业。公司致力于通过先进的ADC技术开发平台开发创新型ADC，并与公司已上市PD-1单抗普特利单抗开发IO+ADC联用疗法，充分发挥管线协同作用。此外，公司还通过合作引进溶瘤病毒产品，建立了丰富且差异化管线。 图表1乐普生物肿瘤免疫治疗布局 乐普生物首款商业化产品普特利单抗靶向PD-1，已于2022年获批治疗MSI-H/dMMR实体瘤和黑色素瘤。在ADC领域，乐普生物已布局了六款产品，其中MRG003已完成关键临床入组，有望于今年申请上市。自CG Oncology引进的溶瘤病毒产品CG0070已在美国开展临床III期研究，公司正在国内开展桥接临床。此外，公司还在探索多种IO+ADC、IO+溶瘤病毒的联合疗法潜力。 图表2乐普生物研发管线 二、ADC管线丰富，靶点选择具备差异化 （一）MRG003：国内首款进入注册临床的EGFR ADC MRG003是由EGFR靶向单抗与强效的微管破坏有效载荷MMAE分子通过vc连接子偶联而成的ADC，DAR为3.8。MRG003能结合肿瘤细胞表面的EGFR，被肿瘤细胞内吞后在溶酶体作用下连接子发生断裂，释放出的MMAE通过抑制微管聚合，干扰有丝分裂并杀伤肿瘤细胞。 MRG003针对鼻咽癌（NPC）的注册性IIb期临床已完成入组，预计将于2024年申报上市，该适应症已获得美国孤儿药资格认定和快速通道资格，以及中国突破性疗法认定。 MRG003针对头颈鳞癌（HNSCC）的III期临床正在进行中。2023年10月，MRG003针对NPC及HNSCC适应症在美国获批IND。 图表 3M RG003分子设计 图表 4M RG003作用机制 EGFR属于EGFR家族，这是一类受体酪氨酸激酶家族蛋白，在正常和肿瘤细胞生物学中都发挥着作用 。 该家族包括四个高度同源的成员 ：HER1（ERBB1/EGFR）、HER2(ERBB2)、HER3(ERBB3)和HER4(ERBB4)，它们都由四部分组成：配体结合的细胞外结构域、跨膜结构域、胞内激酶结构域和一个C端尾巴。相关信号通路的激活会导致细胞存活和增殖，因此异常的EGFR家族信号传导与肿瘤发生和发展密切相关。 EGFR高表达于肺癌、头颈癌、结直肠癌等多种恶性实体瘤中，是癌症治疗的重要靶点。 但同时EGFR在正常的上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞等细胞表面也广泛表达，在皮肤、胃肠道等器官上广泛分布，靶向EGFR的抗体药物常导致皮疹、皮肤干燥等皮肤毒性反应，以及恶心、呕吐、腹泻等胃肠道毒性反应。因此，在EGFR靶向药物的研发过程中，需要关注疗效与安全性的平衡。 图表5不同瘤种中EGFR改变发生率 全球首款获批上市的EGFR ADC是由Rakuten Medical公司研发的cetuximab saratolacan，目前仅在日本上市 ， 用于治疗头颈鳞癌 。Cetuximab saratolacan由西妥昔单抗与IRDye700DX构成，其有效载荷为光反应物质，在药物与表达EGFR的肿瘤细胞靶向结合后，通过BioBlade激光系统光导纤维释放的红色激光局部激活，从而杀伤肿瘤细胞。 这款药物使用不便，适应症选择也受到限制。 进度第二的EGFR ADC是乐普生物研发的MRG003，已进入临床III期阶段。 图表6 EGFR ADC研发进度 1、二线及以上治疗鼻咽癌ORR超过55%，已完成关键临床入组 鼻咽癌（NPC）起源于鼻咽黏膜上皮细胞，常在鼻咽部咽隐窝处观察到肿瘤。NPC全球地理分布极不平衡，70%以上的新发病例出现在东亚和东南亚，中国的年龄标准化发病率为3.0/10万人，而在以白人为主的人群中则仅为0.4/10万人。中国占全球鼻咽癌病例近半数，每年新发病例约6万例。放化疗是鼻咽癌患者的主要治疗手段，效果良好，患者5年生存率可以达到85%以上。但仍有10%左右的患者会出现复发、20%以内的患者可能出现远处转移。复发转移性（ R/M ）NPC患者的生存结果极差，中位生存期约为20个月。化疗是目前R/M NPC患者的主要治疗手段，但在含铂治疗方案失败后，针对 R/M NPC患者的二线或三线治疗可选的治疗方案和治疗效果有限。 MRG003 NPC IIa期研究MRG003-005共入组61例患者，既往经至少一线含铂方案和PD-1/L1抑制剂治疗失败或不耐受，既往中位治疗线数为2线。患者分别接受MRG003 2.0mg/kg（n=30）或2.3mg/kg（n=31）治疗。主要研究终点是按照RECIST 1.1标准评估的ORR，次要研究终点包括DCR、DoR、PFS和安全性。 图表 7M RG003-005试验设计 截至2023年3月15日，2.0mg/kg剂量组共有28例患者可评估，ORR为39.3%，DCR为71.4%，mDoR为6.8个月，mPFS为7.3个月。2.3mg/kg剂量组共有29例患者可评估，ORR为55.2%，DCR为86.2%，mDoR为6.8个月，mPFS未成熟。 图表 8M RG003-005响应率数据 图表 9M RG003-005缓解时间数据 安全性方面，大多数常见的治疗相关不良事件（TRAEs）包括皮疹（49.2%）、瘙痒（41.0%）、贫血（34.4%）和脱发（31.1%）；根据CTCAE 5.0标准，大多数TRAEs为1级或2级。 治疗相关的严重不良事件（SAE）的发生率为11.5%（7/61）。由于TRAEs的剂量降低发生率为13.1%（8/61），3名患者停止了治疗（4.9%）。未观察到与治疗相关的死亡事件。 基于较高的ORR、潜在更优的疗效以及良好的耐受性，2.3 mg/kg被推荐RP2D。 图表 10M RG003-005安全性数据 MRG003针对鼻咽癌的注册性IIb期临床已完成入组，预计将于2024年申报上市。 2、二/三线治疗头颈鳞癌ORR达43%，正在开展临床III期研究 头颈部肿瘤是一类常见肿瘤，美国每年有近6.5万例头颈部肿瘤新发病例，2020年中国约有14.2万例。其中90%以上为头颈部鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC），是来源于口腔、口咽、喉和下咽的鳞状细胞癌。HNSCC的主要治疗模式包括手术、放疗和化疗，然而约50%接受过CRT的患者在3年内复发。复发或转移性HNSCC患者可选择的药物较少且预后差，5年生存率不足5%。 MRG003-004研究纳入了组织学或细胞学确诊的 R/M HNSCC患者（包括口腔癌、口咽癌、下喉癌和喉癌），并且至少经历了一线标准治疗后疾病进展。主要研究终点是ORR。 次要研究终点包括DCR、mPFS、mOS以及安全性。 MRG003-004研究入组患者绝大多数为PD-1/L1抗体耐药患者，在2.3 mg/kg剂量组中（n=32），二/三线患者的ORR和DCR分别为43%和86%，mPFS和mOS分别为4.2个月和11.3个月。常见的与治疗相关的不良事件（TRAEs）包括瘙痒（25.4%）、便秘（23.9%）和贫血（20.9%）。常见的三级或以上TRAEs包括白细胞计数下降（6.0%）和贫血（4.5%）。 图表11 MRG003-004疗效数据 图表12 MRG003-004安全性数据 乐普生物正在开展MRG003治疗头颈鳞癌的临床III期研究MRG003-010，头对头比较MRG003和西妥昔单抗/甲氨蝶呤治疗 R/M HNSCC的疗效，主要终点为总生存期。 此外，MRG003还具备扩展至包含更广泛的EGFR过度表达的癌症类型的临床适应症的潜力。 （二）MRG004A：国内首款TF ADC，差异化布局胰腺癌适应症 MRG004A是针对差异化靶点、采用创新偶联技术的靶向组织因子（tissue factor，TF）的ADC药物，通过Glyco Connect定点偶联及Hydra Space极性间隔技术连接TF靶向单抗与高效抗微管剂MMAE。 MRG004A已分别在中、美取得IND批准，并获FDA授予孤儿药资格认定和快速通道资格，用于治疗胰腺癌。目前正在美国及中国进行I期临床研究，并已在胰腺癌、三阴乳腺癌及结直肠癌等适应症中观察到抗肿瘤活性信号。 TF是一种跨膜糖蛋白，参与凝血级联反应的关键步骤。TF在血管分布密集的器官中