提高罕见病药物开发成功率的四种方法

罕见疾病目前影响着全球人口的3.5%-5.9%，估计超过3亿人。 今天有超过7000种罕见疾病，其中71.9%是遗传性的。只有大约5%的罕见疾病有治疗方法。发展是复杂的，并提出了具体的挑战。例如，许多罕见疾病患者是儿童，因为近70％的罕见疾病完全是儿科发病。对于任何一种疾病，患者池通常非常有限，并且患者通常在地理上分散，这凸显了重要性。 选择具有强大的患者招募和全球运营能力的发展合作伙伴。 在这本电子书中，Parexel分享了关于最大限度地提高罕见病药物开发成功机会的见解，并提供了我们对四个最重大挑战的观点： –减轻试验负担，提高临床工作人员的经验–确保儿科试验对患者和家庭具有道德和可行性–通过自然历史研究和现实世界的证据，更快更强大地进入市场–从过去的成功和失败中学习孤儿适应症我们希望您发现这些文章对您的 旅程有所帮助。 詹姆斯·安东尼执行副总裁，全球主管Parexel生物技术 洞察力 贡献者16 高质量的自然史研究是罕见病发展的战略资产 随心所欲-自然史研究，流行病学研究，观察性研究，疾病登记，非干预性研究或真实世界证据（RWE）研究。 这些术语描述了同样的事情：对疾病的人口统计学和病程的研究，就像目前从病理性发作到康复或死亡的治疗一样。获得高质量自然史研究数据的罕见疾病药物开发人员可以做出更好的战略决策，为更有效的开发路径提供信息，为患者提供更好的产品。 多年来，二级数据库的质量和标准化有所改善，并将继续得到信息技术进步的帮助。例如，在欧盟，EMA启动了数据分析真实世界询问网络（DARWINEU），以访问收集有关“疾病，人口以及药物的用途和性能”的真实世界数据的数据库。“这样的工具可以让治疗罕见疾病的医生公开他们的数据并促进合作。 前瞻性RWE研究的力量 一旦公司确定了一种在罕见疾病中具有生物活性的化合物，就该计划了自然历史研究。对于罕见疾病，收集自然历史数据与临床前工作或I期试验一样重要。这不仅仅是好的背景；它是有效发展的起点。如果进行研究，自然历史数据可以为关键的发展决策提供信息FDA的2019年《罕见病自然史研究指南草案》说明了机构审核员认为的最佳实践。 圣杯：外部控制臂 前瞻性，纵向研究捕获了关于患者人口统计学，疾病病程和当前护理标准（SOC）的最详细和最高质量的数据。因此，它们可能是一项有价值的投资（表1）。对于无法进行前瞻性研究的公司来说，高质量的回顾性数据研究是下一个最好的事情。 对于罕见和超罕见疾病，尤其是迅速发展的儿童疾病，同时注册安慰剂或SOC部门通常是不道德，不切实际或不合时宜的。但是，当赞助商在少数患者中进行单臂研究时，监管机构没有比较器来估计药物的风险收益状况。 对于罕见疾病，高质量的自然史研究可能会对整体发展战略产生巨大影响。这是因为人们对许多罕见疾病的确切过程知之甚少。 Butcompaniesmustbalancedataquality,time,andcostwhendecidinghowtodesignandconductanaturalhistorystudy.Therearethreemaintypes(Table1): 在自然史研究期间捕获的RWE可以提高临床试验成功的机会。在最近 3.前瞻性研究参与网站，招募患者并随着时间的推移跟踪他们，提出科学价值的问题，并收集答案 外部控制臂(ECA)可以从自然历史数据中构建，但将不同的数据库和 更快、更强地进入市场 健壮的自然研究具有 有可能尽快为需要的患者提供新的罕见疾病药物。而且，由于未满足的需求和医疗保健负担得到了更好的量化，因此获得这些新产品报销的机会更大。 在临床试验中，在大量协变量上一对一匹配患者。确保质量的一种方法是将观察性研究的流行病学原理应用于ECA研究设计、方法和操作，然后系统地 评估和解决潜在的偏见。 一个更好的方法是设计一个高质量的前瞻性自然史研究，可以作为ECA，提供监管机构和健康技术评估（HTA）机构可以用来评估疗效的数据。有一个明确的患者益处，因为它允许每个患者在临床试验中接受积极的治疗，而不是被分配到安慰剂对照方案。 “对于罕见疾病，历史数据不仅仅是好的背景;它是有效发展的起点。 在儿童中进行罕见疾病试验的伦理和实践考虑 当Mateo*被诊断出患有Lagerhas细胞组织细胞增生症（LCH），一种罕见的儿童癌症时，他的母亲花了无数时间在互联网上搜索信息。她遇到了一个共同的现实：马特奥的医生从未听说过这种疾病或看过任何患者。她开始了许多父母和照顾者面临的漫长的罕见疾病之旅：破译医学期刊的技术术语，与罕见疾病社区的成员联系，学习临床研究的工作原理，并通过多次现场访问和程序处理临床试验，所有这些都是在处理。疾病的日常问题和合并症。 这位母亲的旅程强调了罕见疾病临床研究与其他治疗领域的不同之处。由于70％的罕见疾病完全是儿科发病，因此研究通常围绕着年幼儿童及其家庭的生活。试验设计者必须添加特定于协议的活动 在不造成任何不必要负担的情况下，这些患者和护理人员已经充满挑战的生活。他们必须适应广泛分散的患者。我们询问Parexel儿科全球负责人ShipraPatel医学博士，如何为儿童设计道德和可行的罕见疾病试验。 高负担临床试验仍然是一个重要的问题，尽管全行业关注患者中心性。在最近的Parexel-CISRP调查中，59% 您如何为儿童设计和进行道德罕见病试验？ 是什么让儿科罕见疾病试验独特？ 对于许多没有有效疗法或治愈方法的罕见疾病，研究性治疗可能为父母寻找方法提供唯一的希望来源 首先，必须对一种罕见的儿童疾病患者进 行试验-以及 孩子参加临床试验的父母表示，这对他们的日常生活“非常”或“有点破坏性”。他们引用了前往网站的旅行，实验室工作，研究访问的时间，健康问卷和诊断测试是最重的负担。 以家庭为中心。患有罕见疾病的儿童和家庭不能承担临床方案的额外负担，该临床方案载有良好的终点。 提高孩子的生活质量。 因此，患有罕见疾病的儿童的家庭经常与他们的患者社区深入接触，并详细跟踪最新的临床试验和发展。他们长途跋涉，竭尽全力参加可能使他们的孩子和更广泛的罕见疾病社区受益的临床试验。 试验设计人员必须花费额外的时间来简化和优化设计，将数据收集和现场访问减少到足以生成可解释的安全性和有效性数据的最低限度。 在儿科罕见疾病环境中进行临床研究的道德行为包括严格的方案优化;尊重所研究状况的特定身体，精神和情感负担;关于临床研究的目标和局限性的透明度;和同情心。 其次，试验必须解决细节和细微差别，以减轻患者和家庭的负担。例如，抽血可能看起来像是常规的低负担活动，但它们可能是痛苦和创伤性的 在知情同意过程中，调查人员必须讨论潜在的风险，收益和研究程序，同时敏感地管理家庭的期望和误解。 教育、清晰和透明的临床试验材料可以建立现实的期望。 通过在视频或交互式多媒体中呈现信息来理解。但是，由于不同的国家法规，例如欧盟的数据隐私法，远程技术可能无法跨境工作。 通常会建立面对面的访问。此外，患者附近的家庭护理网络对于确保研究至关重要遵守和保护数据质量。 对于儿童，尤其是在一些罕见的皮肤病中。治疗方案应该只包括必要的抽血。试验设计者可以修改治疗方案，以确保所需的试验数据测量和评估是合理的。 新技术和分散试验技术能否使罕见病儿科试验更具伦理性？ 由监管机构、机构审查委员会和道德委员会批准的精心设计的应用程序可以更好地参与和保留年轻的患者。给予临床试验类似游戏的元素可以增加依从性，并使患者和护理人员更容易记日记。但是他们需要可靠的互联网接入，患者必须拥有或接收设备运行它们，他们可能需要 较新的技术，例如eConsent，应用程序，移动设备和远程医疗，在罕见疾病儿科方面具有巨大的潜力 “在知情同意过程中，调查人员必须讨论潜在的风险，收益和研究程序，同时敏感地管理家庭的期望和误解”。 研究。例如，eConsent是一种有效的工具，可以使父母和照顾者在复杂的情况下(例如离异的夫妇生活得很远或不能旅行的监护人祖父母）同意试验。赞助商可以使试用的要求更容易 技术支持。 远程医疗可以减轻家庭的旅行负担，减少父母错过的工作日和儿童缺课的次数。如果建立同样的信任和信心，它可能是有效的 化设计， 将数据收集和现场访问减少到足以产生可解释的安全性和有效性数据的最低限度。" 想要运行以患者为中心的罕见疾病试验？以现场为中心 耐心和以地点为中心是齐头并进的。医院，诊所和专门的研究场所处于招募患者参加临床试验的第一线。致力于减轻现场负担并增强临床工作人员经验的开发人员将进行更成功的临床试验。大多数网站没有招募许多患者参加罕见疾病试验，但他们仍然承担着重大的后勤和行政负担。他们不只是为了投资回报。 自2013年以来，Parexel一直以Site Alliace计划的名义与最有经验的多种治疗研究和医疗机构建立长期战略关系，以合作成功的项目交付，并使公司易于与网站合作。目前，有500多个联盟机构，代表世界各地的20, 000多个调查人员。站点联盟由Parexel专门的站点联盟经理（SAM）积极管理，他们对临床试验流程有深入的了解。他们与联盟机构的指定单点联系人（SPOC）紧密合作，并在与联盟机构的调查人员一起进行的所有项目中促进协议评估，现场启动活动和患者招募策略。 他们的动机通常是无私的；他们希望通过提供调查药物来帮助患者-这可能是唯一的护理选择-或在现场发布以提高意识和信息共享。 我们要求AgnieszkaGackowska从我们的网站联盟计划-一个由500多家研究和医疗机构组成的全球网络，与Parexel合作进行临床试验-为开展以网站为中心的试验提供最佳实践。 您在协议设计中遇到了哪些挑战？ 在罕见疾病中，医生，现场工作人员，患者和家人之间的关系是亲密的；当他们一起诊断和治疗疾病时，沟通是直接和密切的。例如，主治医生在任何给定时间可能只看到一两个患有罕见疾病的患者-并且可能知道他们的名字和家庭情况。相比之下，糖尿病专家可能正在治疗数十名患者。 因此，当我们评估纳入罕见疾病试验的网站时，我们不依赖于标准的性能指标，如周期时间和过去的入学率。相反，我们尝试尽早与现场工作人员接触，了解他们的专业知识，评估他们与患者的关系，并征求他们对方案设计和策略的反馈。如果一个研究中心认为研究治疗或研究对他们的患者没有好处或过于繁重，它不太可能参与。我们探索了在方案定稿之前让现场工作人员和患者参与减轻试验负担的方法。 将网站和机构视为研究合作伙伴 以站点为中心的方法需要征求员工的反馈并采取行动，尽快有效地解决他们的担忧。例如，在Parexel，我们使用更多的数字设备、新的和先进的基于风险的监控系统和平台。我们从不假设站点员工将欢迎这些新技术和系统。 在我们采用新的试验方法、医疗设备或远程工具之前，我们会与通过我们的网站联盟计划与我们合作的研究合作伙伴进行讨论。我们会咨询网站的专家委员会、护士咨询小组（见方框）以及网站和患者咨询小组。 建立中心站点以扩大患者对试验的访问 例如，当COVID-19大流行来袭时，我们会见了美国和欧洲的网站和患者顾问，讨论克服在临床试验中确保患者安全和治疗连续性的双重挑战。患者和研究中心分享了他们与COVID-19有关的担忧，其中包括由于封锁、研究药物的运输和分发延迟，与医生的接触减少。顾问的反馈因治疗领域而异；肿瘤学，糖尿病，呼吸系统和罕见疾病试验的患者和提供者有不同的优先事项。收集所有的见解帮助我们更好地适应每个社区的研究。作为研究地点的合作伙伴，并利用这些修改来完成正在进行的试验，帮助每个人都度过了大流行。 许多罕见疾病试验寻求招募新诊断、未接受治疗的患者。由于大多数罕见疾病代表未满足的需求，临床试验通常是这些患者的唯一治疗选择。 然而，许多医生并不了解正在进行的试验或新的治疗方法，特别是对于他们很少遇到的情况。 假设医生，全科医生和专家在诊断时就为患者提供了临床试验参与。在这种情况下，研究人员可以通过