科学有效性报告 ： 体外诊断法规 （ IVDR ） 的强制性要求

作为新的IVD监管框架的一部分，对于建立科学有效性和临床表现，支持依从性并确保患者安全至关重要。 前言 体外诊断（IVD）在诊断，正确的治疗决策和监测患者结果中起着至关重要的作用。欧盟新的体外诊断法规（IVDR）为IVD制造商带来了重大变化，需要全面了解在欧洲销售产品的监管批准要求。现在的要求包括临床和科学证据，以支持IVD的有效性，多年来一直是治疗产品审查的标准。 本白皮书探讨了新法规对制造商的重要性和影响，重点介绍了系统文献综述(SLR)和系统证据综述(SER)在监管框架中的关键作用。这些评论对于建立科学的有效性和临床表现，支持依从性和确保患者安全至关重要。此外，本文还探讨了新引入的科学有效性报告（SVR），该报告现在已成为根据该法规提交的全部文件的组成部分。 与生物制药行业类似，IVD制造商包括经验丰富的跨国领导者和令人兴奋的新进入者;无论规模或历史如何，这些要求都适用于所有人，并对组织进入或保持市场以合规提出新的要求。 制造商应熟悉关键的监管变化，并遵守IVDR规定的过渡时间表，以确保合规和持续这些变化的好处是通过确保批准的IVD表现出高质量和性能，提高了患者的安全性。 Wyatt Gotbetter，高级副总裁和全球主管，Parexel Access ConsultingMwango Kashoki，高级副总裁和全球主管，Parexel监管战略 Contents 1.32.32.132.242.352.452.552.653.63.163.263.373.473.574.74.174.285.86.97.107.1107.2137.314 1.Introduction 体外诊断（IVD）领域通过为疾病诊断，治疗决策和监测患者结果提供基本信息，在医疗保健中起着至关重要的作用。为了确保IVD的安全性、有效性和准确性，监管框架已经到位，以管理其开发、制造和商业化。欧盟（EU）新的体外诊断法规（IVDR）框架代表了与以前的体外诊断指令（IVDD）的重大转变，由此产生的变化影响了IVD的制造商和这些设备测量的分析物，以提高患者安全性。 本白皮书全面分析了IVDR及其对制造商的影响。我们强调了系统文献综述（SLR）和系统证据综述（SER）在监管框架内的关键作用；对于建立科学有效性和临床表现，支持依从性和确保患者安全至关重要。我们还将讨论新引入的科学有效性报告（SVR），作为根据该法规提交的全部文件的组成部分。 2.从IVDD到IVDR的关键变化 IVDR（EU/2017/746）引入了与其前身IVDD相比的重大变化。这些变化对IVD的制造商具有深远的影响，并且需要全面了解在欧洲销售产品的新要求。SVR的引入是监管框架内的一个新颖且强制性的组成部分。 2.1从IVDD过渡到IVDR 从IVDD到IVDR的过渡代表了欧盟IVD监管格局的重要转变。虽然IVDD为确保安全和性能提供了一个基本框架，但该指令有局限性，没有充分解决不断发展的技术进步和与患者安全相关的问题。IVDR通过引入更严格的要求和全面的法规来解决这些限制。制造商应熟悉关键变化，并遵守IVDR规定的过渡时间表，以确保其IVD的合规性和持续的欧洲市场准入。患者的益处是确保批准的、上市的IVD具有可证明的临床益处和安全性。 IVDR于2022年5月26日生效，最初的过渡期为2024年5月27日，制造商应向通知机构（NB）提交全部文件并获得合格评定。但是，由于大流行，最终实施日期已延长至以下日期： D类设备2025年5月26日C类设备2026年5月2027年5月26日B类和A类设备 过渡措施不适用于符合IVDR规定的截止日期为2022年5月26日的低风险设备（A类非无菌设备和A类无测量功能）。根据IVDR，欧盟成员国已指定NB来评估IVD的符合性。从提交总文件到批准的时间表目前尚未确定，并且取决于可供审查的NB数量。 IVDR要求以下过程： 1：根据预期目的和风险状况对IVD进行分类2:确定基于IVD分类的合格评定程序3：收集证据以支持分析物/IVD的科学有效性，分析性能和临床性能4：将必要格式的证据提交给NB 2.2IVD的分类和合格评定 在IVDR下，生物标志物和分析物根据其预期目的、风险水平和对患者管理的影响进行分类。制造商必须根据IVDR分类规则对生物标志物和分析物进行分类，以确定适用的合格评定程序。 因此,在最高风险IVD被批准投放市场之前,将对提交的最高风险IVD进行更严格的评估。 2.3科学证据的要求 IVDR的符合性评估要求规定，制造商必须提供IVD的科学有效性、分析性和临床表现的证据。根据本规定，必须进行系统的文献综述，以收集该装置的全面证据。此审查需要定期更新，以确保收集任何新发布的数据，并将其提交给NB。符合性评估过程取决于。IVD分类。在IVDR下，D类、C类、B类、A类无菌和A类具有测量功能的体外诊断设备需要NB参与CE认证。只有A类不无菌和A类没有测量功能，不需要NB，可以由制造商自行认证。 附录第7.2节提供了鉴定证据的详细程序。 2.4科学有效性报告（SVR） 将科学有效性报告（SVR）作为监管框架内的强制性组成部分，旨在保证IVD的科学有效性和合规性。与其他审查过程不同，SVR特别强调了系统和基于证据的方法来评估和确定IVD有效性的重要性。制造商有义务通过全面的文献回顾，数据分析和验证过程提供可靠的科学证据，以通过系统的文献回顾来证实其IVD的索赔。 2.5SVR作为总文档的组成部分 SVR是在准备由制造商提交给NB以供监管批准的技术文件时完成的第一个组件。SVR结合临床评估和性能评估，为IVD的科学有效性和性能提供了全面的视角。SVR流程涉及从各种来源收集和分析数据，包括已发表的文献、临床研究和上市后监测数据。该法规表明，只有在建立科学有效性后才能研究临床和分析性能。如果没有足够的证据证明科学的有效性，该法规建议收集和生成更多的数据来支持科学的有效性。为了符合IVDR要求并满足NB的期望，制造商负责将SVR无缝集成到其技术文档中。 2.6制造商在SVR中的角色和责任 制造商有义务以彻底和系统的方式进行和记录SVR，以确保收集数据的可靠性和完整性。与专家，研究人员和外部组织的合作对于收集SVR所需的必要证据和专业知识通常至关重要。制造商必须保持SVR数据和调查结果的可追溯性、透明度和准确性，促进NB的审查和评估。通过努力履行其职责，制造商可以证明其IVD的科学有效性，性能和合规性，向监管机构，医疗保健专业人员以及重要的患者灌输信心。 3.进行系统文献综述(SLR) 3.1SLR和SER的定义和目的 系统文献综述（SLR）和系统证据综述（SER）是用于收集，分析和整合现有科学文献和证据的严格方法。SLR涉及对多个来源（生物医学数据库，临床试验注册和灰色文献来源）的相关文献进行全面和系统的搜索，然后对结果进行严格的评估和综合。另一方面，SER扩大了范围，以纳入其他证据来源，例如未发表的数据，专家意见和最新评论。SLR和SER的主要目的是在评估分析物的科学有效性，性能和临床实用性时确保基于证据的方法。识别证据的系统方法建立于1990年代，自1993年CochraeCollaboratio成立以来一直在不断完善。自2000年代初以来，制药行业一直在使用SLR方法来确定监管批准的有力证据。 3.2进行SLR和SER的方法和过程 对分析物进行SLR和SER需要系统和标准化的方法来最小化偏差并确保可靠性。该过程通常涉及定义研究问题，制定纳入和排除标准，进行全面的文献检索，筛选和选择相关研究，提取和分析数据以及综合研究结果。必须遵循既定的准则和框架，例如系统审查和元分析的首选报告项目（PRISMA）和CochraeCollaboratio的干预措施系统审查手册，以确保方法的严密性和透明度。 3.3科学的有效性计划和搜索协议 为了定义SLR的范围并阐明IVR的预期用途，创建了科学有效性计划（SVP）。SLR和SER从定义良好的搜索协议开始，记录详细的方法，包括纳入标准，搜索，数据源，要提取和报告的数据。它作为路线图来指导搜索过程，确保一致性、透明度和可重复性。全面的SLR和SER应包含广泛的数据源，以捕获可用证据的广度和深度。这些来源可能包括生物医学数据库，涵盖科学和学术期刊，会议记录，临床试验注册，监管机构数据库和灰色文献。除了已发表的研究外，至关重要的是要考虑由知名研究组织进行的独立SLR和总结该领域当前知识和进步的最新评论。应仔细确定选择标准，以确保纳入相关和高质量的研究，同时最大程度地减少偏倚的风险。 3.4分析和综合文献发现 文献发现的分析和综合涉及从选定的研究中提取相关信息，评估证据的质量和相关性，并整合数据以得出重要结论。此过程可能包括统计分析，荟萃分析或定性综合，具体取决于可用证据的性质。综合应考虑研究设计，样本量，患者特征，分析方法和临床结果等因素。应在特定分析物及其在IVD中的预期用途的上下文中解释发现。 3.5整合最先进的评论和独立的SLR InadditiontoconductaspecificSLRandSERfortheSVR,considerstate-of-the-artreviewsandexistingSLRperformedindependently.State-of-the-artreviewsprovidesacomprehensiveoverviewofthecurrentknowledgeandadvances通过将这些现有的评论和SLR整合到SVR中,制造商可以确保其用于IVD的分析物的全面和最新的证据基础。 对分析物进行稳健的SLR和SER对于满足IVDR的要求和证明IVD的科学有效性、性能和临床实用性至关重要。 4.SLR在IVDR监管框架中的意义 4.1符合IVDR要求 IVDR要求制造商证明其IVD的科学有效性和性能，以确保患者安全并提高医疗保健的整体质量。不遵守IVDR可能会导致法律后果（例如罚款和罚款），禁止在欧盟销售IVD或从欧盟成员国召回已销售的IVD。SLR和SER在满足这些要求方面发挥着至关重要的作用。 IVDR第56（3）条规定，在将IVD投放市场之前，制造商应对相关科学文献（包括临床数据）进行系统审查。系统评价是IVDR附件XIII中概述的总体临床性能评估过程的基本组成部分。科学文献的系统综述有助于确定与IVD测量的生物标志物和分析物相关的潜在安全问题、禁忌症和限制。 4.2支持临床性能评估 IVDR的附件XIII特别阐述了临床证据和IVD性能评估的要求。 它概述了进行临床表现评估所需的步骤，方法和文档。它强调需要对IVD的临床表现进行全面评估。该法规的附件XIII规定了临床性能评估的具体要求，包括对科学文献和其他临床证据的系统审查。SLR和SER为制造商提供了强大的方法来收集和评估可用的证据，确保了临床性能数据的有效性和可靠性。通过进行SLR和SER，制造商。 可以证明其IVD的安全性，准确性和临床实用性，从而促进IVDR所需的临床表现评估过程。 5.Conclusion SLR和SER是SVR的重要组成部分，也是IVDR概述的监管框架。SLR和SVR有助于遵守法规要求，支持临床性能评估过程，确保患者安全，并有助于提高IVD的整体质量。通过进行严格的SLR和SER并将研究结果整合到整个文档包中，制造商证明了他们致力于满足IVDR规定的高标准，并为医疗保健专业人员和患者提供安全有效的IVD。 根据IVDR，大约80％的IVD医疗设备将由NB控制，其中绝大多数是首次。市场上的大多数IVD都是由制造商根据先前的IVD指令进行的自我认证。 然而,NB的数量在IVD行业内造成主要瓶颈。NBs的数量有限可能导致审查和批准过程的延迟，影响市场准入并阻碍及时遵守IVDR。对于制造商来说，积极主动地与现有的NB接触并考虑潜在的策略（如资源分配、协作和高效的项目管理）来应对这些挑战