我们为什么看好小核酸赛道？

一、当周（1.2-1.5）回顾与周专题： 当周（1.2-1.5）申万医药指数环比-3.14%，涨跌幅列全行业第20位，跑赢创业板指数，跑输沪深300指数。当周周专题，我们从“产业发展历史”、“技术进步”、“国内进展”这3大维度盘点了目前小核酸药物发展现状以及未来方向，供大家参考。 二、近期复盘： 1、当周表现：市场连续调整，医药走出类似走势。周度维度看，涨幅榜靠前的是中药，其他的如高股息、部分国改、部分仿制药CXO、部分药店、部分小核酸主题快速轮动，有阶段性表现。消费医疗、医疗服务、CXO等核心资产节前反弹后继续下跌。创新药等下半周也开始调整。 2、原因分析：医药的表现是跟着市场演绎的，市场的表现反映的除了原有问题之外，还有特殊时期的交易问题，这个不展开论述了。这周最强的方向就是高股息，其背后的逻辑是全市场的防御思维，风格极致演绎。医药表现较好的中药，也算是医药里面的防御。部分国改标的表现也有华润系两家公司激励机制变化带动原因，小核酸部分标的表现是海外授权大deal催化带动所致。另外，节前反弹的消费医疗、医疗服务、CXO等核心资产的持续下跌，反映的也是特殊时期的交易问题。创新药后半周的下跌，其实是市场风险偏好持续下行的反馈。 3、未来展望：元旦后一周，都在反映特殊时期的交易问题，产业层面影响因素都不是核心，极端演绎后也会有改善。近期我们在继续关注医药防御性选股思路的同时，建议继续挖掘有基本面逻辑变化的医药个股，如Q1业绩预期好、Q1有不错催化等。中长期看，我们认为医药是三重周期末端底部共振的位置，正在开启新周期。新周期的开始，一方面，新周期产业趋势下什么公司会有机会呢？在总量控制的大背景下，唯有【向外突破】、【寻求结构性增量（满足新需求、强者恒强、政策倾斜、技术颠覆）】以及完成【降本增效】的企业能够持续脱颖而出。这也是我们2024年投资策略的思路框架。 三、策略配置思路： 1、【寻求结构增量】：【满足新需求的大单品】诺思兰德（下肢缺血大单品）、智翔金泰（自免&狗抗）、智飞生物（带状疱疹疫苗&RSV疫苗）、凯因科技（丙肝&长效干扰素）、悦康药业（AD&脑卒中）、上海谊众（紫杉醇白蛋白）、华纳药厂（人工中药材）、振东制药（脱发）、众生药业（NASH、流感、多肽双靶）、福瑞股份（NASH）、兴齐眼药（近视）、信达生物（减重）、迈得医疗（美瞳）；【强者恒强】赛生药业、翰森制药、恒瑞医药、新诺威、百洋医药、华东医药、东诚药业、科伦药业；【政策倾斜——基药、中药创新药】济川 药业、方盛制药、贵州三力、悦康药业、康缘药业、天士力；【技术颠覆】科伦博泰、泽璟制药、康诺亚、百利天恒、君实生物。 2、【降本增效】：【中硼硅药用玻璃】力诺特玻；【国企改革】昆药集团、太极集团、九强生物、血制品（派林生物等）。 3、【向外突破】：【生物类似物国际化】健友股份、百奥泰、亿帆医药；【其他国际化亮点业务】英科医疗、九安医疗、海泰新光、仙琚制药。 4、【反腐后修复】：澳华内镜、开立医疗、迈瑞医疗、新华医疗、华大智造、维力医疗。 5、【近期催化】：康华生物、九典制药、太极集团、葵花药业、达仁堂、盘龙药业、华润双鹤、天益医疗、华北制药。 6、【其他景气】：【个股】戴维医疗、九典制药、国际医学、安图生物；【麻药】恩华药 业、海思科、人福医药；【CXO】药明康德、药明生物、凯莱英、九洲药业、康龙化成、阳光诺和、博腾股份；【电生理】惠泰医疗、微电生理；【医疗服务】普瑞眼科、爱尔眼科； 【耗材】安杰思、南微医学。 7、【其他长期跟踪公司】： 圣诺生物、欧林生物、英诺特、博拓生物、万孚生物、特一药业、一品红、欧林生物、康泰生物、泰恩康、东诚药业、奥泰生物、康哲药业、仁和药业、祥生医疗、西藏药业、鱼跃医疗、苑东生物、健之佳、大参林、可孚医疗、九州通、片仔癀、泰格医药、以岭药业、乐普医疗、益丰药房、信立泰、丽珠集团、神州细胞-U、健康元、昭衍新药、贝达药业、老百姓、三星医疗、纳微科技、新里程、康缘药业、诺唯赞、重药控股、诺禾致源、艾德生物、佐力药业、药康生物、百普赛斯、柳药集团、凯普生物、加科思、力生制药、万泽股份、前沿生物、司太立、首药控股-U、吉林敖东、丰原药业、中红医疗、哈药股份、广誉远、天士力、珍宝岛、健民集团、聚光科技等。 风险提示：1）医药负向政策超预期；2）行业增速不及预期；3）行业竞争加剧风险。 一、医药核心观点 当周（1.2-1.5）回顾与周专题： 当周（1.2-1.5）申万医药指数环比-3.14%，涨跌幅列全行业第20位，跑输创业板指数，跑输沪深300指数。当周周专题，我们从“产业发展历史”、“技术进步”、“国内进展”这3大维度盘点了目前小核酸药物发展现状以及未来方向，供大家参考。 近期复盘： 1、当周表现：市场连续调整，医药走出类似走势。周度维度看，涨幅榜靠前的是中药，其他的如高股息、部分国改、部分仿制药CXO、部分药店、部分小核酸主题快速轮动，有阶段性表现。消费医疗、医疗服务、CXO等核心资产节前反弹后继续下跌。创新药等下半周也开始调整。 2、原因分析：医药的表现是跟着市场演绎的，市场的表现反映的除了原有问题之外，还有特殊时期的交易问题，这个不展开论述了。这周最强的方向就是高股息，其背后的逻辑是全市场的防御思维，风格极致演绎。医药表现较好的中药，也算是医药里面的防御。部分国改标的表现也有华润系两家公司激励机制变化带动原因，小核酸部分标的表现是海外授权大deal催化带动所致。另外，节前反弹的消费医疗、医疗服务、CXO等核心资产的持续下跌，反映的也是特殊时期的交易问题。创新药后半周的下跌，其实是市场风险偏好持续下行的反馈。 3、未来展望：元旦后一周，都在反映特殊时期的交易问题，产业层面影响因素都不是核心，极端演绎后也会有改善。近期我们在继续关注医药防御性选股思路的同时，建议继续挖掘有基本面逻辑变化的医药个股，如Q1业绩预期好、Q1有不错催化等。中长期看，我们认为医药是三重周期末端底部共振的位置，正在开启新周期。新周期的开始，一方面，新周期产业趋势下什么公司会有机会呢？在总量控制的大背景下，唯有【向外突破】、【寻求结构性增量（满足新需求、强者恒强、政策倾斜、技术颠覆）】以及完成 【降本增效】的企业能够持续脱颖而出。这也是我们2024年投资策略的思路框架。 三、策略配置思路： 1、【寻求结构增量】：【满足新需求的大单品】诺思兰德（下肢缺血大单品）、智翔金泰（自免&狗抗）、智飞生物（带状疱疹疫苗&RSV疫苗）、凯因科技（丙肝&长效干扰素）、悦康药业（AD&脑卒中）、上海谊众（紫杉醇白蛋白）、华纳药厂（人工中药材）、振东制药（脱发）、众生药业（NASH、流感、多肽双靶）、福瑞股份（NASH）、兴齐眼药（近视）、信达生物（减重）、迈得医疗（美瞳）；【强者恒强】赛生药业、翰森制药、恒瑞医药、新诺威、百洋医药、华东医药、东诚药业、科伦药业；【政策倾斜——基药、中药创新药】济川药业、方盛制药、贵州三力、悦康药业、康缘药业、天士力；【技术颠覆】科伦博泰、泽璟制药、康诺亚、百利天恒、君实生物。 2、【降本增效】：【中硼硅药用玻璃】力诺特玻；【国企改革】昆药集团、太极集团、九强生物、血制品（派林生物等）。 3、【向外突破】：【生物类似物国际化】健友股份、百奥泰、亿帆医药；【其他国际化亮点业务】英科医疗、九安医疗、海泰新光、仙琚制药。 4、【反腐后修复】：澳华内镜、开立医疗、迈瑞医疗、新华医疗、华大智造、维力医疗。 5、【近期催化】：康华生物、九典制药、太极集团、葵花药业、达仁堂、盘龙药业、华润双鹤、天益医疗、华北制药。 6、【其他景气】：【个股】戴维医疗、九典制药、国际医学、安图生物；【麻药】恩华药业、海思科、人福医药；【CXO】药明康德、药明生物、凯莱英、九洲药业、康龙化成、阳光诺和、博腾股份；【电生理】惠泰医疗、微电生理；【医疗服务】普瑞眼科、爱尔眼科；【耗材】安杰思、南微医学。 7、【其他长期跟踪公司】： 圣诺生物、欧林生物、英诺特、博拓生物、万孚生物、特一药业、一品红、欧林生物、康泰生物、泰恩康、东诚药业、奥泰生物、康哲药业、仁和药业、祥生医疗、西藏药业、鱼跃医疗、苑东生物、健之佳、大参林、可孚医疗、九州通、片仔癀、泰格医药、以岭药业、乐普医疗、益丰药房、信立泰、丽珠集团、神州细胞-U、健康元、昭衍新药、贝达药业、老百姓、三星医疗、纳微科技、新里程、康缘药业、诺唯赞、重药控股、诺禾致源、艾德生物、佐力药业、药康生物、百普赛斯、柳药集团、凯普生物、加科思、力生制药、万泽股份、前沿生物、司太立、首药控股-U、吉林敖东、丰原药业、中红医疗、哈药股份、广誉远、天士力、珍宝岛、健民集团、聚光科技等。 二、我们为什么看好小核酸赛道 当周周专题，我们从“产业发展历史”、“技术进步”、“国内进展”这3大维度盘点了目前小核酸药物发展现状以及未来方向，供大家参考。 2.1小核酸药物在曲折中前进 小核酸药物通常为几十个碱基对长度组成的单链/双链的DNA或RNA，主要通过碱基配对的方式作用于细胞内的mRNA，通过调控蛋白质的表达，实现治疗疾病的目的。 1978年哈佛大学研究人员发现并提出ASO概念。1990年Science和Nature杂志分别报道了通过体外筛选可以得到能和目标蛋白特异性结合的RNA链。1998年AndrewFire和CraigMello首次揭示了RNAi的作用机理，2006年被授予诺贝尔生理学与医学奖。 小核酸药物根据作用机制大致可以分为： （1）反义核酸（ASO）：进入细胞后于靶mRNA结合产生阻断效果。 （2）RNA感染（siRNA）：能够结合细胞内的AGO蛋白，组装成为RNA诱导沉默复合体（RISC），于靶mRNA结合并降解，阻断靶蛋白表达。 （3）RNA适配体（Aptamer）：有三维结构，能够直接和蛋白质，小分子等结合产生作用。 小核酸药物的产业发展历程较为坎坷，1998年，第一款ASO药物获批；2004年第一款RNAaptamer药物获批。2010年前后，小核酸药物的研发屡遭挫折。Novartis和Roche中止了和Alnylam的合作，Pfizer和Abbott中止了RNA药物的研究项目，2012年EMA由于肝脏和心血管的副作用拒绝了Mipomersen的上市申请，MSD于2014年将Sirna以低于原收购价的价格出售给Alnylam。 图表1：小核酸药物发展历程 2.2小核酸药物底层技术逐步完善，适应症快速拓展 小核酸的分子结构在体内容易被免疫系统识别并快速清除。提高小核酸药物成药性的两个关键点在于（1）提高其体内稳定性（2）提高其对组织的靶向性。目前有两类技术的发展直接推动了上述关键点的提高。 （1）化学修饰技术： 伴随小核酸整体技术的快速发展，通过在特定位置进行化学修饰，可以提高这些小核酸分子的稳定性，避免激发免疫系统反应，并利用真核细胞中的酶来行驶他们的功能。 目前比较有代表性的是GalNac修饰，通过将GalNac以三价态的方式共价偶联到核酸3’末端，由于肝脏细胞表面的受体CDR可以结合血液中的乳糖，GalNAc是和CDR结合能力最强的乳糖类似物，可以高度靶向肝细胞，递送效率很高。 图表2：GalNAc寡核苷酸偶联递送至肝细胞 （2）基于脂质的递送系统： 基于脂质的递送系统包括胶束（micelles）， 脂质体（liposome）和脂质纳米颗粒（LNP），是使用最早也是当前最成熟的递送系统。RNA带负电，带正电的脂质会和它结合，形成很小的反向交错结构的粒子，外面再包裹磷脂，形成的脂质复合体可以将携带的RNA递送到目的组织。 图表3：核酸药物递送系统——脂质纳米颗粒 LNP递送系统在新冠疫情中得到了广泛的应用，截至2021年底，估计全球已有超过20亿人接种由LNP递送的COVID-19 mRNA疫苗，总销售额超过500亿美元。该系统的广泛应用进一步验证了其可靠的安全性。 2.2.1底层技术成熟推动适应症快速拓展 早期小核酸药物