医药生物：从ADC到XDC，靶向化疗迈入新时代

分析师：程培S0130520080001 2023.12.27 中国银河证券股份有限公司CHINA GALAXY SECURITIES CO., LTD. 从ADC到XDC，靶向化疗迈入新时代 •五要素研究框架，解构ADC核心技术。ADC将普通单抗和传统化疗的优势特点“合二为一”，具备增效减毒定向杀伤肿瘤的能力，其技术壁垒可被拆解为五大核心要素，以五要素的视角对当前ADC领域的技术平台和产品管线进行解构分析，寻找拥有高表达的靶抗原、特异性平衡的抗体、代谢稳定的连接体、高抗肿瘤活性的载荷、DAR值均一的偶联技术等特征的ADC，发掘继DS-8201之后的重磅产品。 •市场规模快速增长，万物偶联、联合用药成为未来风向。2023年全球ADC药物销售总额有望突破百亿美元大关，2030年全球和中国的ADC市场规模预计分别实现647亿美元和689亿人民币，ADC产品的快速上市放量带来市场规模持续高速增长，长期投资前景可观。ADC未来的发展方向主要聚焦于“XDC”泛偶联和“IO+ADC”联合用药 ，其中诺华的两款RDC已上市销售，Padcev联合K药治疗尿路上皮癌适应症前线获批。 •全球积极开发布局，国内紧随行业热潮。ADC领域的研发热潮主要由Seagen、第一三共等Biotech实现技术突破后掀起，吉利德、罗氏等Big Pharma亦通过收购合作等方式积极布局。国内药企采取快速跟进战略紧随其后，迈威生物的Nectin-4 ADC、科伦博泰的TROP-2 ADC等在海外上市产品的基础上优化改造，均达到非劣甚至更优异的临床疗效。 •投资建议：ADC是创新药领域优质赛道，其技术壁垒高且平台扩展性强，管线进度领先、临床疗效显著的标的值得持续投资跟踪，建议关注迈威生物、科伦博泰、恒瑞医药、百利天恒、荣昌生物、乐普生物等。 •风险提示：临床终点不及预期、药物安全性等问题导致撤市，新药研发及审批进度不及预期，产品商业化及市场定价不及预期，医保谈判政策变动等。 目录 1.靶向化疗增效减毒，ADC赛道繁荣发展 1.1五要素核心技术，构建ADC研发壁垒1.2研发热情持续高涨，多样化靶点潜力巨大 2.产品管线迈入高峰，ADC药物未来可期 2.1 ADC市场规模巨大，授权交易热点频现2.2数款产品陆续获批，聚焦肿瘤治疗领域2.3整合创新驱动升级，未来发展前景广阔 3.全球药企积极开发布局，国内公司紧随行业热潮 3.1海外Biotech率先突围3.2海外Big Pharma积极布局3.3国内公司快速跟进 4.投资建议与风险提示 靶向化疗增效减毒，ADC赛道繁荣发展 五要素核心技术，构建ADC研发壁垒研发热情持续高涨，多样化靶点潜力巨大 五要素核心技术，构建ADC研发壁垒 •抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugates，ADC）是指将单克隆抗体（Antibody）与有效载荷（Payload）通过链接体（Linker）共价偶联而形成的靶向化疗药。ADC同时结合了单抗的靶向性和细胞毒素的肿瘤杀伤能力，具备较大治疗优势。 •ADC进入血液循环，其抗体部分识别并结合肿瘤细胞表面特异性抗原，被肿瘤细胞内吞形成早期内体，随后成熟为晚期内体，最终与溶酶体融合，经过化学作用或酶裂解后释放有效载荷，靶向DNA或微管导致肿瘤细胞凋亡或死亡。 五要素核心技术，构建ADC研发壁垒 •多年研究转化积淀，ADC药物迈入上市爆发期 •ADC药物的发展历史可大致分为三个阶段：第一阶段（1906-1982）——1906年首次提出靶向治疗概念，随后逐步形成技术雏形；第二阶段（1983-2011）——2000年首款ADC药物Mylotarg®获批上市，实现从临床至商业化过渡；第三阶段（2012-至今）——2019年三款ADC药物Polivy®，Padcev®，Enhertu®相继获批上市，标志着ADC药物正式迈入上市爆发期。 五要素核心技术，构建ADC研发壁垒 •靶向药特异性结合化疗药强效性，具备1+1>2优势 •当ADC释放的有效载荷能渗透跨膜时，可诱导产生旁观者效应，对靶细胞周围的其他肿瘤细胞进行杀伤；同时旁观者效应可一定程度上改变肿瘤的微环境，进一步增强ADC药物的功效。 •ADC的抗肿瘤活性还包括介导抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）、抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）和补体依赖性细胞毒作用（CDC）。其中ADC抗体的Fc片段可与NK细胞或巨噬细胞表面的FcR受体结合，介导直接杀伤作用；或与补体C1q形成攻膜复合物裂解靶细胞。 •ADC抗体还可特异性结合肿瘤细胞表面抗原，抑制下游信号传导通路发挥抗肿瘤作用。 资料来源：Nature,中国银河证券研究院 五要素核心技术，构建ADC研发壁垒 •ADC五要素之一：靶抗原 •靶抗原为ADC与肿瘤细胞特异性识别并结合的部位，选择合适的靶抗原主要考虑以下因素： a)靶抗原主要在肿瘤细胞表达，而在正常细胞表达量很低，以减少脱靶毒性；b)靶抗原在细胞外而非细胞内表达，以便被游离的ADC识别；c)靶抗原为非分泌型，以避免ADC在肿瘤靶点外发生不良结合，导致药物靶向性和安全性降低。d)靶抗原与ADC抗体结合后被内化，经过胞内运输后释放有效载荷。 五要素核心技术，构建ADC研发壁垒 •ADC五要素之一：靶抗原 •高表达靶抗原（105-106个受体/细胞）对ADC成药具有决定性作用。常见的靶抗原如实体瘤的HER2、TROP-2、Nectin-4，以及血液瘤的CD19、CD30、BCMA等均为高表达肿瘤抗原，由于其在肿瘤细胞和健康组织中的巨大表达差异，高表达靶抗原可提供更大的治疗窗口。 •在肿瘤免疫领域基础研究的推动下，靶抗原的选择已从传统的肿瘤细胞抗原发展为肿瘤微环境抗原，通过降低基质细胞产生的生长因子浓度来抑制肿瘤；同时基质细胞的基因组较肿瘤细胞更为稳定，可降低产生突变诱导耐药性的风险。 五要素核心技术，构建ADC研发壁垒 •ADC五要素之二：抗体 •抗体承担ADC靶向定位和毒素运载功能，需具备高特异性、低免疫原性、促进有效内化和长半衰期等特征。ADC开发的早期阶段多采用鼠源抗体，随着重组技术的出现，鼠源抗体已被嵌合抗体和人源化抗体所取代，目前上市的15款药物仅Adcetris®一款采用嵌合抗体，其余均采用人源化抗体。 •人源化IgG包括四种亚型（IgG1-4），其中IgG1因具备较长的半衰期和更高的Fc受体亲和力，可介导更强的ADCC及CDC效应而作为常用亚型，IgG2常聚集形成二聚体导致半衰期降低，IgG3在血清中半衰期仅为7天，IgG4因Fab臂交换导致疗效降低和无效靶向作用。目前上市的15款ADC中有13款使用IgG1。 五要素核心技术，构建ADC研发壁垒 •ADC五要素之二：抗体 •抗体与肿瘤表面抗原的亲和力越高，形成复合物后的内化效率越快；但高亲和力抗体可能减少对实体瘤的渗透，因实体瘤存在“结合位点屏障（BSB）”，抗体与抗原过强的结合导致ADC大量聚集在血管附近，难以渗透至距离血管较远的肿瘤组织，平衡抗体与抗原间的亲和力至关重要。 •另外，抗体大小也是影响肿瘤组织渗透的重要因素。IgG抗体的大分子量（150kDa）通常对渗透毛细血管和肿瘤基质构成挑战，因此早期ADC主要针对血液肿瘤。为更好的适用于实体瘤，研究人员尝试去除Fc段构建小型化抗体，在保留高亲和力和特异性的同时增强组织渗透力，极大提高实体瘤的杀伤效果，但此类变化一定程度上导致半衰期缩短。 资料来源：AAPS,Nature,中国银河证券研究院 资料来源：AAPS,Nature,中国银河证券研究院 五要素核心技术，构建ADC研发壁垒 •ADC五要素之三：连接体 •连接体将抗体与有效载荷共价偶联，是决定ADC临床疗效和毒副作用的关键结构。连接体在肿瘤细胞内释放毒素，在血液循环和靶外组织中保持稳定，根据性质可分为可裂解连接体和不可裂解连接体。 a.可裂解连接体利用血液循环与肿瘤细胞间环境差异分解并释放毒素，可进一步分为化学裂解连接体（如：腙键、二硫键）和酶裂解连接体（如：肽键、糖苷键）。 I.可裂解——腙键是典型的酸敏感连接体，在PH=7的生理条件下保持循环稳定，其内化至肿瘤细胞后，在溶酶体（PH=4.5-5.0）和内体（PH=5.5-6.2）中水解并释放载荷。Mylotarg®与Besponsa®均采用腙键连接体，但由于体内严格区分PH=5和PH=7.4的环境较为困难，为确保有效载荷精准释放，目前大多数ADC已不采用酸敏感连接体，转而探索更高肿瘤选择性的方式。 创 造 财 富/担 当 责 任资料来源：Cytotoxic Payloads for Antibody–Drug Conjugates,中国银河证券研究院 五要素核心技术，构建ADC研发壁垒 •ADC五要素之三：连接体 II.可裂解——二硫键是化学敏感连接体，对还原型谷胱甘肽（GSH）敏感。GSH对细胞存活、增殖和分化的氧化还原平衡起到关键作用，在血液中的浓度远低于肿瘤细胞内的浓度，因此二硫键连接体可在血液循环中维持稳定，而在GSH水平升高的肿瘤细胞内可水解并释放载荷。 III.可裂解——肽键对溶酶体蛋白酶敏感，该蛋白酶在肿瘤细胞过度表达，使肽键在其内部水解并释放载荷，而血液循环中存在蛋白酶抑制剂，可维持连接体稳定。目前上市的15款产品中有8款采用可被组织蛋白酶B水解的肽键连接体，主要包括mc-VC-PABC二肽、Val-Ala二肽和Gly-Gly-Phe-Gly四肽，其中VC二肽是最常用的可裂解连接体，VA二肽在连接亲脂性载荷PBD方面表现优异，GGFG四肽的稳定性和有效性最为显著。 创 造 财 富/担 当 责 任资料来源：Cytotoxic Payloads for Antibody–Drug Conjugates,中国银河证券研究院 五要素核心技术，构建ADC研发壁垒 •ADC五要素之三：连接体 IV.可裂解——糖苷键可被β-葡萄糖醛酸酶裂解，该酶专一性强，在肿瘤细胞和肿瘤间质中均有分布，可作用于连接体并释放有效载荷。b.不可裂解连接体经蛋白酶降解为氨基酸-细胞毒素复合物发挥效用，连接体呈现化学惰性，脱靶毒性较低，但由于带电氨基酸对细胞膜渗透存在影响，一定程度上阻止药物产生旁观者效应。•因旁观者效应对实体肿瘤的治疗至关重要，可裂解连接体成为目前ADC应用的主流趋势。在可裂解连接体中，酸敏感连接体最初展示出一定临床前景，但由于高毒性载荷对循环稳定性的严格要求，其应用价值逐步降低，后续ADC逐渐采用酶敏感多肽技术。 五要素核心技术，构建ADC研发壁垒 •ADC五要素之四：有效载荷 •有效载荷为ADC递送至肿瘤细胞内发挥细胞毒性的化学分子，通常静脉注射给药后仅2%的药物可到达肿瘤部位，因此有效载荷应具备较高的抗肿瘤活性，单药IC50需达到0.01-0.1nM。常见的有效载荷包括微管蛋白抑制剂、DNA损伤剂及免疫调节剂。 a.微管蛋白抑制剂：可阻止微管蛋白二聚体聚合形成成熟的微管结构，IC50为0.05-0.1nM，其中奥瑞他汀衍生物MMAE和MMAF最常见，全球上市的15款产品中有6款使用MMAE/MMAF作为有效载荷；另外还包括美登素衍生物DM1和DM4，上市产品Kadcyla®和Elahere®均通过偶联DM1/DM4发挥效用。 五要素核心技术，构建ADC研发壁垒 •ADC五要素之四：有效载荷 b.DNA损伤剂：与微管蛋白抑制剂相比，DNA损伤剂的IC50可达到pM水平，抗肿瘤活性更强且可独立于细胞周期发挥作用，对于抗原低表达的肿瘤细胞也起效，其按作用机制分类如下： I.DNA断裂——卡奇霉素是一类天然烯二炔抗生素，与DNA结合后产生自由基引起双链断裂，诱导细胞死亡，辉瑞的两款ADCMylotarg®和Besponsa®均采用卡奇霉素作为有效载荷。 II.DNA烷基化——倍癌霉素作用于DNA的N3核碱基腺嘌呤并使其烷基化，产生较强的损伤作用，IC50可达1-10pM