医药行业深度报告：ADC药物：创新前行、出海扬帆

ADC药物：创新前行、出海扬帆 行业深度报告 分析师：赵宁达S09105230600012023年11月08日 本报告仅供华金证券客户中的专业投资者参考请仔细阅读在本报告尾部的重要法律声明 核心观点 uADC创新发展加速，行业进入高速发展期。ADC作为新兴大分子靶向药物，具有相较于单药抗体、化疗等疗法的临床优势；尤其DS-8201在乳腺癌领域实现突破后更是激发全球ADC研发热情，且ADC联合疗法前景广阔。目前全球已有15款ADC药物获批上市，在研管线高达900余项，全球ADC市场有望以30.0%的高复合增速由2022年79亿美元增至2030年647亿美元；国内ADC处于刚起步阶段，相信未来3-5年会有一批优异的差异化产品上市，中国ADC市场有望由2022年8亿元增至2030年662亿元，CAGR高达72.8%。 u非内吞ADC及XDC打开研究新领域。ADC由抗体、连接子及有效载荷三部分组成，其复杂且多样化的设计是一把双刃剑，一方面可以提供更好的治疗机会，但同时也增加了治疗失败的混杂因素。因此ADC技术不断迭代，旨在提供疗效更好、治疗窗口更宽、更安全的ADC药物。目前技术优化除了沿用传统的ADC内吞作用机制外，非内吞作用机制以及更广泛的XDC药物提供了更多研究方向，适应症也将从肿瘤拓展到心血管、糖尿病、自免等领域，未来有望提供更多样化的治疗选择，进入“万物偶联”时代。 u国内ADC药物靶点差异化布局，竞争优势明显。目前ADC药物靶点布局多集中于肿瘤领域，其中HER2、TROP2、Nectin-4等均为经临床验证的成熟靶点，在多种癌症中均出现高表达。Claudin18.2因在多种癌症类型中表达而在正常组织中表达高度受限，逐渐成为热门靶点。从国内各ADC药物靶点竞争格局看，HER2、TROP2靶点临床后期管线布局丰富，临床疗效优异，逐步进入收获期，其余靶点布局多处于临床早期阶段；从国内各药企靶点布局看，除了跟随热门靶点外，已有全球进度第二的Nectin-4 ADC、全球首款独家靶向EGFR/HER3双抗ADC进入临床Ⅱ期，差异化优势明显。 u投资建议：由于ADC结构设计复杂，技术平台是创新药企的首要竞争壁垒；同时管线布局是否差异化且形成梯队、在研进度是否靠前决定企业竞争壁垒能否持续；此外新上市产品能否迅速打开市场关乎企业回血速度。建议关注布局新一代ADC技术平台、ADC在研进度/商业化靠前的创新药企，如荣昌生物、科伦博泰、迈威生物等；以及ADC CDMO创新药企，如东曜药业等。 u风险提示：行业政策风险、行业竞争加剧风险、新药研发风险、在研产品上市不确定性风险、销售不及预期风险等。 目录 ADC创新发展加速，研发热情高涨 ADC设计不断优化，非内吞ADC及XDC打开研究新领域 国内ADC药物靶点竞争格局 如何优选ADC创新药企 国内ADC及其CDMO代表药企梳理 盈利预测与投资建议 风险提示 ADC—新兴大分子靶向药物 ADC（抗体偶联药物）：由抗体（Antibody）、细胞毒素（Payload）、连接子（Linker）三部分组成。结合抗体的靶向能力及小分子药物的细胞毒性，将抗体通过连接子与细胞毒素偶联提供靶向药物传递。 传统作用机制-内吞：ADC通常通过内吞机制发挥作用，即ADC药物中的抗体与表达肿瘤抗原的靶细胞结合后，整个ADC药物被肿瘤细胞内吞，然后在溶酶体中降解，小分子细胞毒性有效载荷将以高效活性形式被足量释放，从而完成对肿瘤细胞的杀伤。如果有效载荷具有适当的膜渗透性，则可扩散至周围肿瘤细胞，引起“旁观者效应”。目前已上市的ADC药物均采用这一机制。 连接子：负责在靶细胞内或表面释放毒素小分子 细胞毒素小分子：高效杀伤肿瘤细胞 ADC优势显著 在肿瘤治疗中，传统疗法如化疗及抗体药物均有各自局限性。一方面化疗具有高脱靶毒性，并可能导致感染、脱发及恶心风险增加；另一方面抗体药物安全性及疗效特征受到批次差异、背景信号干扰及副作用等问题的影响。ADC的诞生综合抗体疗法、化疗及小分子抑制剂疗法的主要优势，具有独特的靶向能力，可增强治疗窗口及疗效，减少甚至可能解决靶向药物耐药性或其自身耐药性问题。 特异性 治疗窗口及疗效增强 与化疗相比，ADC的抗体部分可以直接精准靶向癌细胞，且更具选择性，可以提供更高疗效。 与化疗相比，ADC可以将细胞毒性更高的有效载荷靶向递送至肿瘤部位，同时降低对健康细胞的毒性。 耐药性降低 协同效应 ADC主要通过其携带的细胞毒性有效载荷来发挥抗肿瘤作用，差异化机制使得ADC可以更好地克服肿瘤低表达或异质性抗原表达。 ADC得益于小分子药物强大的细胞毒性及单克隆抗体的高靶向能力的协同作用。 ADC创新发展加速，行业进入快速成长期 早在20世纪初就首次提出“魔法子弹”靶向治疗概念，随着杂交瘤技术的诞生及人源化单克隆抗体技术的开创，ADC药物研发得以取得突破。 2011及2013年获批的Adcetris（CD30 ADC）及Kadcyla（HER2 ADC）两款药物在晚期肿瘤患者中展示出显著疗效及良好安全性，使得ADC药物正式作为一类新型的治疗手段得到业界广泛认可，迅速成为研究的热点领域之一。 目前全球共15款ADC原研药物获批上市。ADC药物密集获批集中于2019年后，2019年至今FDA获批药物达8款。 近年来国内ADC创新进程也迎来里程碑，首款国产ADC创新药爱地希于2021年获批上市。 随着ADC设计及偶联技术的不断进步，ADC创新发展加速，行业进入快速成长期。 全球已上市ADC药物达15款 DS-8201有望成为ADC市场超级重磅炸弹 DS-8201开辟了乳腺癌HER2低表达亚型适应症，已在乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌、结直肠癌等治疗领域展现出优异的疗效，重新定义了多种HER2靶向治疗方法。 目前市场方面在日本、美国、欧盟、亚太等地销售强劲。FY2022全球销售额达到2584亿日元（+219.7%，约合19.46亿美元），FY2023H1全球销售额达到2696亿日元（+93.5%，约合18.05亿美元）。DS-8201各地区首次获批时间轴 2021年发表在Nature上一篇文章曾对全球ADC市场进行预测，文章提到DS-8201将于2026年达到62亿美元，成为销量最高的ADC药物。 ADC研发热情高涨，药物靶点布局丰富 ADC研发热情高涨，在研管线强大。ADC药物开发在技术进步方面不断取得突破，尤其Enhertu、Padcev及Trodelvy取得出色临床效果，吸引全球及国内药企纷纷布局ADC。目前全球共有244款ADC药物进入临床试验阶段，其中15款已批准上市，2款正申请上市，16款处于临床Ⅲ期，其余多数处于临床早期阶段。国内共有122款ADC药物进入临床试验阶段，其中7款已批准上市，4款正申请上市，15款处于临床Ⅲ期。 ADC药物靶点布局丰富，HER2及Trop2竞争激烈。目前全球及国内ADC药物布局较拥挤的靶点为HER2及Trop2，二者均为经临床验证的成熟靶点。CLDN18.2因其具有肿瘤选择性特征及其在部分最具侵袭性癌症中有分布，成为开发靶向疗法极具吸引力的新兴靶点，引起国内外ADC药物广泛布局；此外，EGFR、Nectin-4、HER3等靶点也已吸引国内外深度布局。 ADC联合疗法前景广阔 ADC联合疗法前景广阔。ADC作用机制有潜力与其他治疗形式协同，增强肿瘤细胞杀伤力。近年来，临床前及临床试验积极推进ADC与其他抗癌药物（包括抗癌、分子靶向药物、免疫疗法等）的研究。其中根据弗若斯特沙利文数据，目前近一半采用免疫疗法及化疗联用的疗法可以被ADC与免疫疗法的结合取代，故ADC及免疫疗法的结合有望成为主要免疫疗法。2023年4月FDA加速批准了Padcev联合K药用于UC患者的一线治疗，成为首个获批的PD-1+ADC疗法。 靶向药物 抗血管生成药物 ADC与靶向药物联用可同时抑制多种致癌途径，或导致一种特定途径的双重阻断，从而更有效地抑制下游信号传导。 抗血管生成药物可使得肿瘤血管系统正常化，ADC与其联用可促进ADC肿瘤内传递。 化疗及靶向治疗 免疫治疗 ADC可以通过不同机制，促进免疫监测而非免疫耐受,故ADC与免疫治疗联用（如PD-1）可能会提高免疫动力学疗效。 化疗及靶向治疗可能与ADC药物表现出协同作用；化疗及靶向治疗也可能导致ADC靶向的表面抗原上调。 全球ADC市场有望延续高增长，国内ADC市场有望快速放量 全球ADC市场有望延续高增长。2017-2022年全球共有12款ADC药物获批上市，推动全球ADC市场规模由2017年的16亿美元增至2022年的79亿美元，CAGR达37.3%。目前全球ADC在研管线高达900余项，适应症及靶点布局不断丰富，全球ADC市场有望继续以30.0%的高复合增速增至2030年的647亿美元。 国内ADC市场有望快速放量。自2020年赫赛莱（进口原研药）于国内获批后，中国ADC市场开始增长。目前国内共有7款ADC药物上市，其中1款自研创新药，6款进口原研药；在研管线300余项。随着ADC技术不断进步、治疗领域逐渐拓展，叠加患者负担能力及公众健康意识逐步提高，中国ADC市场有望由2022年的8亿元增至2030年的662亿元，CAGR高达72.8%。 目录 ADC创新发展加速，研发热情高涨 ADC设计不断优化，非内吞ADC及XDC打开研究新领域 国内ADC药物靶点竞争格局 如何优选ADC创新药企 国内ADC及其CDMO代表药企梳理 盈利预测与投资建议 风险提示 ADC基于五大关键要素不断改进及优化 uADC药物设计需考虑的五大关键要素分别为：靶抗原、抗体、连接子、有效载荷、偶联技术。 偶联技术 有效载荷 连接子 抗体 p低免疫原性p特异性靶点结合p高亲和力p较长半衰期p良好血液系统稳定性p高效内吞作用 高活性、高细胞毒性高稳定性分子质量足够小，免疫原性低具备方便与连接子进行化学反应的位点 抗体与小分子结合的化学键活基团足够稳定偶联位点不会干扰抗体功能偶联过程有足够高的选择性和反应效率，易于控制载药量及载药分布 高亲水性血液循环中高度稳定肿瘤组织及细胞中特异性释放有效载荷 ADC的三代技术更迭 从药物组成及技术特点看，ADC药物发展可分为三代。 随着ADC的技术更迭，药物的稳定性、亲水性及效力逐渐加强。 新一代ADC采用定点偶联技术，DAR值及载药分布方式更均一，具有更强的瞄准能力、更好疗效及安全性。 非内吞ADC及XDC打开研究新领域 非内吞ADC XDC 生物偶联药物正在扩展至ADC形式以外，首先将化学药物以外的各种有效载荷与抗体偶联，然后进一步将抗体以外的各种载体与各种有效载荷偶联，从而形成更广泛的XDC药物；适应症也将从肿瘤拓展至心血管、糖尿病、自身免疫等领域，有望提供多样化的治疗选择。 ADC新型作用机制-非内吞：选择非内化抗原作为靶点，不需要ADC内吞，连接子的裂解及有效载荷的释放发生在细胞外肿瘤微环境中。可以更广泛地选择可能的靶标抗原，避免潜在低效的细胞内运输过程，减少对细胞表面抗原高表达的依赖，更大限度地发挥潜在的旁观者效应。 传统ADC到XDC ADC靶点：目前集中于血液瘤及实体瘤表面 理想的靶点在肿瘤细胞中均匀表达，且能介导ADC内吞作用；另外需考虑靶抗原的生理功能以降低ADC的脱靶毒性，以及考虑抗原的脱落效率以更好发挥ADC疗效。 血液瘤：免疫谱系特异性生物标志物如CD19、CD22、CD30、CD33、BCMA、CD79等在恶性血液细胞上广泛、均匀地高水平表达，但在造血干细胞上不表达，且具有内在化特性，因此已被广泛探索作为ADC研发的候选靶点。 注：CD20靶点在与抗体结合时并不内化，故已被探索用于开发放射免疫偶联物，没有用于ADC。 实体瘤：治疗药物需要外渗、穿透组织及导航肿瘤微环境，才能发挥抗肿瘤作用。因此，ADC靶点选择主要针对一系列