医药行业深度报告：ADC药物：创新前行、出海扬帆

证券研究报告本报告仅供华金证券客户中的专业投资者参考请仔细阅读在本报告尾部的重要法律声明ADC药物：创新前行、出海扬帆医药生物/医药行业深度报告领先大市-A（维持）行业深度报告分析师：赵宁达 S09105230600012023年11月08日 2请仔细阅读在本报告尾部的重要法律声明核心观点uADC创新发展加速，行业进入高速发展期。ADC作为新兴大分子靶向药物，具有相较于单药抗体、化疗等疗法的临床优势；尤其DS-8201在乳腺癌领域实现突破后更是激发全球ADC研发热情，且ADC联合疗法前景广阔。目前全球已有15款ADC药物获批上市，在研管线高达900余项，全球ADC市场有望以30.0%的高复合增速由2022年79亿美元增至2030年647亿美元；国内ADC处于刚起步阶段，相信未来3-5年会有一批优异的差异化产品上市，中国ADC市场有望由2022年8亿元增至2030年662亿元，CAGR高达72.8%。u非内吞ADC及XDC打开研究新领域。ADC由抗体、连接子及有效载荷三部分组成，其复杂且多样化的设计是一把双刃剑，一方面可以提供更好的治疗机会，但同时也增加了治疗失败的混杂因素。因此ADC技术不断迭代，旨在提供疗效更好、治疗窗口更宽、更安全的ADC药物。目前技术优化除了沿用传统的ADC内吞作用机制外，非内吞作用机制以及更广泛的XDC药物提供了更多研究方向，适应症也将从肿瘤拓展到心血管、糖尿病、自免等领域，未来有望提供更多样化的治疗选择，进入“万物偶联”时代。u国内ADC药物靶点差异化布局，竞争优势明显。目前ADC药物靶点布局多集中于肿瘤领域，其中HER2、TROP2、Nectin-4等均为经临床验证的成熟靶点，在多种癌症中均出现高表达。Claudin18.2因在多种癌症类型中表达而在正常组织中表达高度受限，逐渐成为热门靶点。从国内各ADC药物靶点竞争格局看，HER2、TROP2靶点临床后期管线布局丰富，临床疗效优异，逐步进入收获期，其余靶点布局多处于临床早期阶段；从国内各药企靶点布局看，除了跟随热门靶点外，已有全球进度第二的Nectin-4 ADC、全球首款独家靶向EGFR/HER3双抗ADC进入临床II期，差异化优势明显。u投资建议：由于ADC结构设计复杂，技术平台是创新药企的首要竞争壁垒；同时管线布局是否差异化且形成梯队、在研进度是否靠前决定企业竞争壁垒能否持续；此外新上市产品能否迅速打开市场关乎企业回血速度。建议关注布局新一代ADC技术平台、ADC在研进度/商业化靠前的创新药企，如荣昌生物、科伦博泰、迈威生物等；以及ADC CDMO创新药企，如东曜药业等。u风险提示：行业政策风险、行业竞争加剧风险、新药研发风险、在研产品上市不确定性风险、销售不及预期风险等。 3请仔细阅读在本报告尾部的重要法律声明目录010204030506ADC创新发展加速，研发热情高涨ADC设计不断优化，非内吞ADC及XDC打开研究新领域国内ADC药物靶点竞争格局如何优选ADC创新药企国内ADC及其CDMO代表药企梳理盈利预测与投资建议07风险提示 4请仔细阅读在本报告尾部的重要法律声明资料来源：刘文超,等:抗体偶联药物的技术现状和展望.生物化学与生物物理进展.2023;50(5)， Nicola Ashman,Jonathan D.Bargh，David R.Spring.Non-internalising antibody–drug conjugates.Chemical Society Reviews.,2022,51,9182.，J. Martin.et al.Controversial conversations in Gynecologic cancer – The ABCs of ADCs (Antibody drug Conjugates).Gynecologic Oncology Reports 45 (2023) 101141，华金证券研究所ADC—新兴大分子靶向药物uADC（抗体偶联药物）：由抗体（Antibody）、细胞毒素（Payload）、连接子（Linker）三部分组成。结合抗体的靶向能力及小分子药物的细胞毒性，将抗体通过连接子与细胞毒素偶联提供靶向药物传递。u传统作用机制-内吞：ADC通常通过内吞机制发挥作用，即ADC药物中的抗体与表达肿瘤抗原的靶细胞结合后，整个ADC药物被肿瘤细胞内吞，然后在溶酶体中降解，小分子细胞毒性有效载荷将以高效活性形式被足量释放，从而完成对肿瘤细胞的杀伤。如果有效载荷具有适当的膜渗透性，则可扩散至周围肿瘤细胞，引起“旁观者效应”。目前已上市的ADC药物均采用这一机制。抗体：负责将ADC药物分子精准运送到靶细胞表面细胞毒素小分子：高效杀伤肿瘤细胞连接子：负责在靶细胞内或表面释放毒素小分子ADC内吞作用机理 5请仔细阅读在本报告尾部的重要法律声明ADC优势显著特异性与化疗相比，ADC的抗体部分可以直接精准靶向癌细胞，且更具选择性，可以提供更高疗效。治疗窗口及疗效增强与化疗相比，ADC可以将细胞毒性更高的有效载荷靶向递送至肿瘤部位，同时降低对健康细胞的毒性。耐药性降低ADC主要通过其携带的细胞毒性有效载荷来发挥抗肿瘤作用，差异化机制使得ADC可以更好地克服肿瘤低表达或异质性抗原表达。协同效应ADC得益于小分子药物强大的细胞毒性及单克隆抗体的高靶向能力的协同作用。资料来源：乐普生物招股说明书，科伦博泰生物招股说明书，华金证券研究所u在肿瘤治疗中，传统疗法如化疗及抗体药物均有各自局限性。一方面化疗具有高脱靶毒性，并可能导致感染、脱发及恶心风险增加；另一方面抗体药物安全性及疗效特征受到批次差异、背景信号干扰及副作用等问题的影响。ADC的诞生综合抗体疗法、化疗及小分子抑制剂疗法的主要优势，具有独特的靶向能力，可增强治疗窗口及疗效，减少甚至可能解决靶向药物耐药性或其自身耐药性问题。 6请仔细阅读在本报告尾部的重要法律声明ADC创新发展加速，行业进入快速成长期1970sADC药物首次开展动物试验1980s首款ADC药物进入临床试验研究阶段2000•全球首款ADC药物Mylotarg获FDA批准上市•2010年被撤市•2017年重新获批上市2011Adcetris获FDA批准上市2013Kadcyla获FDA批准上市2017Besponsa获FDA批准上市2019Polivy、Padcev、Enhertu获FDA批准上市2020•Trodelvy、Blenrep（2022年撤市）、获FDA批准上市•Akalux于日本获批2021•Zynlonta、Tivdak获FDA批准上市•国内首款ADC创新药爱地希获批上市2022Elahere获FDA批准上市u早在20世纪初就首次提出“魔法子弹”靶向治疗概念，随着杂交瘤技术的诞生及人源化单克隆抗体技术的开创，ADC药物研发得以取得突破。u全球首款ADC药物Mylotarg（CD33 ADC）于2000年获批上市，用于治疗急性髓系白血病；后因严重安全问题于2010年退市，直至2017年降低剂量后重新获批上市。u2011及2013年获批的Adcetris（CD30 ADC）及Kadcyla（HER2 ADC）两款药物在晚期肿瘤患者中展示出显著疗效及良好安全性，使得ADC药物正式作为一类新型的治疗手段得到业界广泛认可，迅速成为研究的热点领域之一。u目前全球共15款ADC原研药物获批上市。ADC药物密集获批集中于2019年后，2019年至今FDA获批药物达8款。u近年来国内ADC创新进程也迎来里程碑，首款国产ADC创新药爱地希于2021年获批上市。u随着ADC设计及偶联技术的不断进步，ADC创新发展加速，行业进入快速成长期。资料来源：Cindy H Chau, Patricia S Steeg, William D Figg.Antibody–drug conjugates for cancer.The Lancet.2019,394: 793–804.，刘文超,等:抗体偶联药物的技术现状和展望.生物化学与生物物理进展.2023;50(5)，米内网、新药情报库，美迪西生物医药官网，华金证券研究所2018Lumoxiti获FDA批准上市 7请仔细阅读在本报告尾部的重要法律声明全球已上市ADC药物达15款资料来源：乐普生物招股书，Stephen J. Walsh et al.Site-selective modification strategies in antibody–drug conjugates.Chem.Soc.Rev.,2021,50,1305，Zhijia Wang et al. Antibody-drug conjugates: Recent advances in payloads. Acta Pharmaceutica Sinica B. https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.06.015，Zhiwen Fu et al.，华金证券研究所全球上市产品上市时间公司靶点适应症抗体连接子有效载荷平均DARMylotarg2000 FDA2010 撤市2017 重新获批惠氏（辉瑞）CD33CD33阳性急性髓系白血病吉妥珠单抗（人源化IgG4）腙卡奇霉素3Adcetris2011 FDA2020 CDESeattle GeneticsCD30经典霍奇金淋巴瘤、系统性间变性大细胞淋巴瘤人鼠嵌合IgG1缬氨酸-瓜氨酸MMAE4Kadcyla/赫赛莱2013 FDA2020 CDE基因泰克（罗氏）HER2HER2阳性、转移性乳腺癌曲妥珠单抗（人源化IgG1）硫醚，不可裂解DM13.5Besponsa2017 FDA2021 CDE惠氏（辉瑞）CD22B细胞体前急性淋巴细胞白血病人源化IgG4腙卡奇霉素2-3 Lumoxiti2018 FDA阿斯利康CD22毛细胞白血病鼠源免疫球蛋白可变区缬氨酸-瓜氨酸假单胞菌外毒素A-Polivy2019 FDA2023 CDE基因泰克（罗氏）CD79b弥漫性大B细胞淋巴瘤人源化IgG1缬氨酸-瓜氨酸MMAE4Padcev2019 FDA安斯泰来Nectin-4尿路上皮癌人源化IgG1缬氨酸-瓜氨酸MMAE4Enhertu/DS-82012019 FDA2023 CDE阿斯利康/第一三共HER2HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗（人源化IgG1）四肽Dxd8 8请仔细阅读在本报告尾部的重要法律声明全球已上市ADC药物达15款全球上市产品上市时间公司靶点适应症抗体连接子有效载荷平均DARTrodelvy2020 FDA2022 CDEImmuno-medicsTrop2转移性三阴性乳腺癌赛妥珠单抗（人源化IgG1）碳酸酯SN-387.6Blenrep2020 FDA2022 撤市葛兰素史克、Seattle GeneticsBCMA多发性骨髓瘤人源化IgG1马来酰亚氨基己酰，不可裂解MMAF4Akalux2020 PMDARakuten Medical Inc.EGFR不能切除的局部复发性头颈癌人源化IgG1-IRDye700DX1.3-3.8Zynlonta2021 FDAADC TherapeuticsCD19大B细胞淋巴瘤人源化IgG1缬氨酸-丙氨酸PBD二聚体2.3Tivdak2021 FDASeagen Inc./ GenmabTF宫颈癌人源化IgG1缬氨酸-瓜氨酸MMAE4爱地希2021 CDE荣昌生物HER2胃癌、尿路上皮癌维迪西妥单抗（人源化IgG1）缬氨酸-瓜氨酸MMAE4Elahere2022 FDAImmunoGenFRα铂治疗失败的卵巢癌人源化IgG1sulfo-SPDBDM43.5资料来源：乐普生物招股书，Stephen J. Walsh et al.Site-selective modification strategies in antibody–drug conjugates.Chem.Soc.Rev.,2021,50,1305，Zhijia Wa