中国异基因造血干细胞移植患者巨细胞病毒感染临床管理白皮书

2023年10月 目录 引言研究背景与目标0101 第一章：我国异基因造血干细胞移植CMV感染管理的迫切性及挑战1. CMV感染的危害2. CMV感染的高危因素3. 我国CMV感染的挑战4. 小结0202020203 第二章：我国异基因造血干细胞移植患者CMV感染管理现状1. CMV感染管理的演变2. 医生对于CMV感染管理的观念3. 移植后CMV特异性药物预防的应用现状4. 小结0404060607 第三章：移植后CMV特异性药物预防带来的获益08 1. 移植后CMV特异性药物预防带来的临床获益08 3. 其他国际经验12 4. 小结12 第四章：CMV感染管理的不足与展望14 1. 当前CMV感染管理的不足1.1 预防策略尚未完全落实，预防步骤尚未完全标准化1.2 抢先治疗尚无统一的启动阈值，同时缺乏安全性良好的药物1.3 治疗上长期缺乏有效的药物，疾病致死率高14 引言 研究背景与目标 艾昆纬顺应当下，基于疾病诊疗及医院管理需求双重视角,审视CMV感染管理优化的价值，开展《中国异基因造血干细胞移植患者巨细胞病毒感染临床管理白皮书》项目，2023.9.1-2023.9.28期间在全国范围内开展定性定量调研，收集了来自91个移植中心150名医生的定量问卷调研结果，并结合国内外研究证据编撰此文。期待为中国临床医生在CMV感染管理上注入新思路，助力中国异基因造血干细胞移植的发展。 异基因造血干细胞移植(Allogeneic hematopoietic stemcell transplantation, Allo-HSCT)技术发展迅速，成为根治白血病、骨髓增生异常综合症等多种血液系统疾病的有效手段。据中国造血干细胞移植登记组(ChineseﾠBloodﾠandﾠMarrowTransplantationRegistry,CBMTR)报告，我国allo-HSCT呈逐年上升的趋势，在2022年，194家单位实施allo-HSCT已超过12,000例1，为越来越多的血液疾病患者带来了治愈的希望。然而移植后早期患者免疫功能低下，给各类感染提供了可乘之机。巨细胞病毒(Cytomegalovirus,ﾠCMV)感染是移植后常见的感染之一，被称为“移植巨魔”。 声明：本文信息均来自于公开出版物或调研结果，文中如有错误和疏漏，望各位读者积极指出，不吝赐教。 另一方面，公立医院绩效考核、公立医院高质量发展、按疾病诊断相关分组(Diagnosis Related Groups, DRGs)支付方式改革等医疗管理体系对医院管理者在医疗质量改进、临床路径优化上都提出了高标准、严要求。血液移植是一项极为复杂的系统性工程，各个临床环节之间盘根错节，CMV感染管理的优化有望起到四两拨千斤的效果，有助于整体血液移植管理水平的提升。 第一章：我国异基因造血干细胞移植CMV感染管理的迫切性及挑战 限、免疫原性弱导致造血及免疫重建延迟有关12。单倍型移植患者CMV感染的发生率为60%~83%，非血缘移植为65%~70%,高于同胞相合移植的18%~55%13，这可能与单倍型移植和非血缘移植的免疫重建延迟以及免疫抑制剂的使用等因素有关14。 1. CMV感染的危害 巨细胞病毒(Cytomegalovirus,ﾠCMV)感染是异基因造血干细胞移植(Allogeneicﾠhematopoieticﾠstemﾠcellﾠtransplantation,Allo-HSCT)后的常见并发症，是导致移植预后不良的主要原因之一。根据一项纳入48项真实世界研究(涉及多国家)的荟萃分析，异基因造血干细胞移植后CMV感染率为57%2。单倍型移植是我国主要的移植类型，CMV感染率高达60%-83%3。 大剂量抗胸腺细胞球蛋白(AntithymocyteﾠGlobulin, ATG)、后置环磷酰胺(Post-TransplantationﾠCyclophosphamide,PT-Cy)、阿伦单抗等GvHD预防方案会增加CMV感染风险。免疫抑制水平越高，感染风险越高15。 此外，CMV感染的高危因素还包括年龄≥40岁、发生Ⅱ度以上急性GvHD、应用大剂量糖皮质激素(泼尼松≥1mg·kg-1·d-1)等16。 CMV感染的直接影响是CMV病毒血症和CMV疾病。当缺少干预措施，CMV病毒血症可发展为CMV疾病，造成CMV综合征或终末器官病变(CMV胃肠炎、CMV肺炎等)，增加患者死亡风险。 3. 我国CMV感染的挑战 首先，中国人群的CMVﾠIgG血清学阳性率较高，据一项全国20-60岁社区人群的随机抽样研究显示，我国CMVﾠIgG血清学阳性率高达97.2%17，提示移植后CMV病毒再激活的风险较高。 此外，CMV感染还会带来一系列间接影响，例如，CMV感染会增加细菌和真菌感染4、移植物抗宿主病(GraftﾠversusHost Disease, GvHD)5、非复发死亡率以及全因死亡率6,7的风险。因此，移植后CMV感染管理一直受到临床医生高度重视。 其 次 ， 我 国 最 主 要 的 移 植 类 型 为 单 倍 型 方 案 ， 占 总 体allo-HSCT的65%，非血缘移植和脐血移植占比分别为13%和4%18，这三类移植方案的CMV感染发生率均在60%以上。 2. CMV感染的高危因素 由于移植后的CMV感染主要源于受者的潜伏CMV再激活,移植前受者(R)CMV血清学阳性(R+)是CMV感染最重要的危险因素8。另外，供者(D)CMV血清学状态也对移植后CMV感染有一定的影响，其中D+/R-的感染风险高于D-/R-9，D-/R+的感染风险高于D+/R+10。 另外，近年来，由于减低强度预处理移植方案的发展以及老年综合评估领域的进步，≥40岁患者比例逐年增加19。据CBMTR的登记数据显示，2020-2021年国内成人(>18岁)allo-HSCT中，≥40岁患者占比达到46%20。 CMV感染与移植类型有关。脐带血移植患者CMV感染的发生率高达70%~85%11，这可能与脐带血所含造血干细胞数量有 以上因素给我国allo-HSCT 患者移植后CMV 感染管理带来了挑战。[图1] 4. 小结 16.17.18.19.20.中华医学会血液学分会干细胞应用学组。异基因造血干细胞移植患者巨细胞病毒感染管理中国专家共识(2022年版)[J]。中华血液学杂志，2022,43(8): 617-623. DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.08.001杜珊。我国社区人群巨细胞病毒、EB病毒感染流行病调查及炎症性肠病合并EB病毒感染的危险因素分析[D]。中国医学科学院，2017.ﾠDOI:10.7666/d.Y3514806中华医学会血液学分会造血干细胞应用学组 2022年造血干细胞移植登记报告王昱,黄晓军. 造血干细胞移植在血液疾病中的应用进展[J]. 中华血液学杂志,2019,40(8):704-708. DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2019.08.020Xu LP, Lu DP, Wu DP, et al. Hematopoietic Stem Cell TransplantationActivity in China 2020-2021 During the SARS-CoV-2 Pandemic: A ReportFrom the Chinese Blood and Marrow Transplantation Registry Group.Transplant Cell Ther. 2023;29(2):136.e1-136.e7. doi:10.1016/j.jtct.2022.11.011 总而言之，CMV感染是严重影响allo-HSCT患者预后的重要并发症，对于移植后患者带来诸多直接和间接的危害。国内由于CMV血清学阳性率高，单倍型移植方案应用广泛，CMV感染发生几率更高，对 CMV 感染的防治需求也更为迫切。 Vyas A, Raval AD, Kamat S, LaPlante K, Tang Y, Chemaly RF. Real-WorldOutcomes Associated With Letermovir Use for Cytomegalovirus PrimaryProphylaxis in Allogeneic Hematopoietic Cell Transplant Recipients: ASystematic Review and Meta-analysis of Observational Studies. Open ForumInfect Dis. 2022;10(1):ofac687. Published 2022 Dec 22. doi:10.1093/ofid/ofac687中华医学会血液学分会干细胞应用学组。异基因造血干细胞移植患者巨细胞病毒感染管理中国专家共识(2022年版)[J]。中华血液学杂志,2022,43(8):617- 623. DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.08.001崔颖慧，许峰。移植后巨细胞病毒感染的诊疗进展[J]。中国小儿急救医学,2019, 26(1):21-26. DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-4912.2019.01.007Cantoni N, Hirsch HH, Khanna N, et al. Evidence for a bidirectional relationshipbetween cytomegalovirus replication and acute graft-versus-host disease.Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16(9):1309-1314. doi:10.1016/j.bbmt.2010.03.020TeiraP,Battiwalla M,Ramanathan M,et al.Early cytomegalovirusreactivation remains associated with increased transplant-related mortalityin the current era: a CIBMTR analysis. Blood. 2016;127(20):2427-2438.doi:10.1182/blood-2015-11-679639Green ML, Leisenring W, Xie H, et al. Cytomegalovirus viral load andmortality after haemopoietic stem cell transplantation in the era ofpre-emptive therapy: a retrospective cohort study. Lancet Haematol.2016;3(3):e119-e127. doi:10.1016/S2352-3026(15)00289-6George B, Pati N, Gilroy N, et al. Pre-transplant cytomegalovirus (CMV)serostatus remains the most important determinant of CMV reactivationafter allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in the era of surveillanceand preemptive therapy. Transpl Infect Dis. 2010;12(4):322-329. doi:10.1111/j.1399-3062.2010.00504.x崔颖慧，许峰。