展望中国：mRNA治疗领域的行业发展

关于作者 相文迪,副总裁wxiang@yafocapital.com 蒋晓阳, CFA CEO &创始人sjiang@yafocapital.com 杨笑依，高级经理syang@yafocapital.com 张强，高级总监，研究部qzhang@yafocapital.com 一．mRNA的历史沿革二．mRNA的开发方向三．全球mRNA药物研发管线概括四．国际领先mRNA公司管线概括五．全球mRNA上市药物概括六．mRNA挑战与机遇七．中国mRNA资产交易概括八．mRNA未来展望 目录 mRNA的60年历史沿革 首 次 信 使R N A（m R N A） 被 发 现 首 次 将m R N A作 为 治 疗 用 药 物 分 子 首 个m R N A公 司 成 立 作 为m R N A生 物 药 企 的 奠 基 石M e r i xB i o s c i e n c e成 立，并 于2 0 0 4年 公 司 更 名 为A r g o sT h e r a p e u t i c s 在 之 后 的1 9 6 2年 和1 9 8 2年 间 相 继 发 现 了与R N A相 关 的 复 制 酶 和 逆 转 录 酶，以 及R N A剪 接 和 催 化 核 酶，促 进 了 基 于m R N A的 新 药 研 发。B r e n n e r e t a l.,1 9 6 1 S c r i p p sR e s e a r c h I n s t i t u t e的 科 学 家们 使 用m R N A短 暂 的 逆 转 了 不 能 产 生 激素 加 压 素 的 大 鼠 的 尿 崩 症。J i r i k o w s k ie ta l.,1 9 9 2 首 次 将m R N A作 为 疫 苗 开 发 首 次 发 表 动 物 体 内 描 述 体 外 转 录m R N A的 报 告 罗 伯 特 和 他 的 团 队 设 计 了 第 一 个 编码 癌 症 抗 原 的m R N A疫 苗。C o n r y e ta l.,1 9 9 5 2 0 0 9年 脂 质 纳 米 颗 粒( L N P )递 送 系 统 首 次 申 请 专 利。2 0 1 0年 全 球m R N A领 导 者M o d e r n a成 立。2 0 1 6年 中 国 第 一 家m R N A制 药 公 司 斯 微 生 物 创 立。2 0 2 0年 辉 瑞 的m R N A疫 苗 获F D A紧 急 使 用 许 可。2 0 2 3年3月 中 国 首 款 国 产m R N A新 冠 疫 苗 获 批 上 市。 W o l f f等 人 首 次 证 实 了 直 接 向 小 鼠 体 内 注射m R N A可 以 产 生 活 性 蛋 白 质，且 产 生 的 蛋 白质 具 有 剂 量 依 赖 性。这 种 直 接 注 射m R N A，并表 达 出 特 定 蛋 白 达 到 治 疗 作 用，就 是m R N A疗法 的 雏 形。W o l f f e t a l.,1 9 9 0 mRNA的开发方向 p随着越来越多的公司在mRNA应用领域的探索，mRNA除了疫苗以外的应用正在遍地开花。 预防性疫苗 其他应用领域 肿瘤免疫 p肿瘤免疫、蛋白替代疗法、再生医学、细胞疗法等各个领域，mRNA的身影都开始频繁出现。Moderna作为业内公认第一的mRNA巨头是多个领域 应用 的拓 荒者。请参 考后续 图表展 示Moderna产品管线及其应用领域。 p蛋白替代疗法p再生医学p基因工程p细胞疗法p过敏免疫 p癌症疫苗如多种实体瘤的癌症疫苗。头部mRNA企业针对宫颈癌、皮肤癌、乳腺癌、乳腺癌、肺癌等实体瘤布局较多。 p抗传染病如COVID-19、HUIV、HSV、RSV、HIV、流感、、狂犬病、巨细胞病毒等等。 p目前看来预防性疫苗的研发数量和进展是所有治疗领域里面最多和阶段进展最快的。 p业界目前已充分认识到mRNA的应用潜力。国际医药巨头如辉瑞、礼来、GSK、赛诺菲等，以及国内较为知名的大型制药公司如恒瑞、石药、君实、康希诺等，都相继开展mRNA产品线相关布局。这些药企有的参与当下热门的新冠疫苗研发，有的结合公司自身的特长或与其他公司合作，将mRNA应用于肿瘤、传染病、罕见病、心血管疾病等多种不同适应症。 p肿瘤免疫在mRNA的应用是继疫苗之后最多最快的。 mRNA技术矩阵 环状mRNA 线性mRNA 自复制mRNA p自复制mRNA（Self-amplifyingmRNA,saRNA）是一种具有自我复制能力的mRNA。这种mRNA包含了病毒的复制机制，使得一旦递送到细胞内，它能够在细胞内进行复制，增加其数量 p环状mRNA（Circular RNA,circRNA）是一种特殊的RNA分子，它的3'和5'末端相连，形成一个封闭的环形结构 p线性mRNA是一种常见的mRNA形式，其结构是直线形状的。 Ø优势 Ø优势 •结构稳定，不易被降解•潜力很大，在很多生物过程中起到重要作用 •其制备过程相对直接且成本较低•技术成熟•半衰期短在某些特殊治疗形式中具有优势 Ø优势 •递送内容对比线性mRNA更少，具有更少的副作用 Ø劣势： Ø劣势： •制备复杂，成本较高 •复制过程可能诱发细胞免疫反应•需要大量的序列优化，可能会出现复制靶向序列过少，复制酶过多的情况。 •其在细胞中的半衰期较短，这意味着它在细胞中的存在时间较短，因此需要较高的剂量或者重复给药才能达到持久的效果。 全球mRNA研发管线分析 p全球在研临床阶段mRNA药物（含疫苗）共有188个 p适应症分类 1.感染疾病（mRNA疫苗）占比最大（77%）2.其次为肿瘤（18%），遗传性罕见病排名第三（5%），此外，还有1个用于心血管领域 p临床阶段分类 1.早期（IND、Phase1、1/2）项目占比最大（72%）；中期（Phase 2、2/3）项目占比（14%）；晚期（Phase3、NDA）相比占比（12%）2.4个项目获批，均为新冠疫苗（Moderna3个，BioNTech1个）3.除疫苗外，治疗类mRNA均处于早中期 p申办方分类（包括单独或合作申办） 1.Moderna：53个2.BioNTech/辉瑞：45个3.CureVac：8个 全球mRNA上市药物 p从全球mRNA药物市场来看，当前已上市的2款mRNA产品均用于治疗新型冠状病毒肺炎。2020年12月，FDA先后批准了辉瑞与BioNtech和Moderna的两款mRNA新冠疫苗紧急使用，并且这两款产品分别于2021年及2022年获得了正式批准。 p中国公司方面，石药新型冠状病毒mRNA疫苗，代号：SYS6006，于2023年3月22日在中国纳入紧急使用，用于预防新型冠状病毒(SARS-CoV-2）感染引起的疾病(COVID-19）。SYS6006为石药集团自主研发涵盖OmicronBA.5突变株核心突变位点的mRNA疫苗。以重组蛋白疫苗为对照，观察加强接种后7-28天，SYS6006的保护效力为70.2%；观察加强接种后14-28天，SYS6006的保护效力为85.3%。SYS6006的各种不良事件发生率较低且程度较轻。 此前，2022年9月29日，印度尼西亚国家食品药品监管局宣布授予沃森生物和苏州艾博两家公司共同研发的一款针对新冠原始毒株的mRNA疫苗（商品名：AWcorna）紧急使用授权（EUA），用于18周岁及以上人群通过主动免疫来预防新冠病毒肺炎。 2022年12月8日，斯微生物的新型冠状病毒mRNA疫苗获得老挝人民民主共和国卫生部食品药品监督管理局授予的紧急使用授权，用于18周岁及以上人群通过主动免疫来预防新冠病毒肺炎。 p目前从已上市产品来看，均为新冠疫苗产品，同时海内外也有多条针对肿瘤的mRNA药物也在快速推进临床试验中。此外多家公司也在积极开发针对罕见病、非新冠传染病等疾病的mRNA药物，或与CAR-T或CAR-NK等细胞药物相结合以实现自体细胞治疗，各类合作或联合开发活跃。 国际领先mRNA公司概括-Moderna Moderna的mRNA平台通过人工智能，结合专有的数字药物设计工具和高度自动化的生产设施，可以选择任何人类蛋白质组中的蛋白质进行改造或设计新型蛋白质。递送工具采用最为常见的LNP递送，递送方式涉及皮下注射，肌肉注射，心内注射，瘤内注射，吸入式递送和静脉输液。 公司管线策略： 公司对外合作 -全球管线布局最多，领域最全面，上市产品最多。-约18条呼吸类疫苗涵盖儿童，青少年和成人。9条潜伏性和公共安全性疫苗。3条癌症疫苗。-其他多条肿瘤免疫，再生疗法，细胞疗法，肺部疾病等管线覆盖心血管，肺部疾病，遗传病，罕见病的多种适应症。 Moderna管线分析 国际领先mRNA公司概括-Moderna管线 *注：Moderna的所有管线均为mRNA相关 *注：Moderna的所有管线均为mRNA相关 *注：Moderna的所有管线均为mRNA相关 国际领先mRNA公司概括-BIONTECH 公司基本信息： 公司平台介绍： 公司管线策略： 不同于Moderna和CureVac，BioNtech的管线除了mRNA，还有布局抗体，细胞疗法和小分子免疫调节共计30余条管线。在mRNA板块，BioNtech主要专注在肿瘤和传染病两个方面，其最先进的资产是mRNA个性化肿瘤疫苗，正在临床试验中用于治疗多种实体瘤，现已进入临床二期实验阶段。 国际领先mRNA公司概括-BIONTECH管线 *注：本页图片只概括了公司mRNA的相关管线，不包含其细胞疗法，抗体，小分子管线。 国际领先mRNA公司概括-CureVac 公司基本信息： 公司平台介绍： 公司的核心技术是用未经化学修饰的mRNA作为载体来诱导人体产生相应编码的蛋白质，进而激活人体免疫系统产生相应的抗体来抵御疾病。为了提高mRNA的稳定性，CureVac分析了数百万个自然发生的序列，建立了丰富的核酸序列库，以最佳的方式组合mRNA片段来满足治疗的需要，而不必依赖额外化学修饰。除此之外，CureVac还在开发一款叫mRNA Printer™，又称RNA“打印机”的技术，这是一个移动的、自动化的快速mRNA供应生产平台，可以驻扎在医院以提供个性化医疗。 p成立时间：2000年 p资本市场：美股纳斯达克上市（2020年8月） p企业总部：德国图宾根 公司管线策略： 公司对外合作 公司主要在预防性疫苗和肿瘤免疫方向布局。近日，CureVac公司首席执行官Franz-WernerHaas在公司战略转变的电话会议上表示：经过修饰mRNA是预防性疫苗中表现最好的技术。CureVac正在放弃未经修饰的mRNA，并将整个传染病疫苗管线中广泛采用修饰的mRNA，只保留少数已经处于临床后期的未经修饰的mRNA新冠疫苗产品。 CureVac管线介绍 国际领先mRNA公司概括-CureVac管线 *注：本页图片只概括了公司mRNA的相关管线，不包含其其分子疗法管线 中国mRNA研发管线分析 p中国在研临床阶段mRNA药物（含疫苗）共有11个p适应症分类1.感染疾病（mRNA疫苗）项目8个占比（73%）2.肿瘤项目3个占比（27%）p临床阶段分类1.早期（IND、Phase 1、1/2）项目6个占比（55%）；中期（Phase 2、2/3）项目2个占比（18%）；晚期（Phase3、NDA）项目3个占比（27%）2.尚无获批项目（复星引进BioNTech项目显示处于2期阶段）3.治疗类mRNA项目（肿瘤）均处于早期阶段p申办方分类（包括单独或合作申办）1.斯微生物和沃森生物：2个2.其他13家：1个3.以上统计仅覆盖在国内申报的项目。如果统计在全球申报的项目，斯微生物有5个，嘉晨西海和丽凡达生物各有4个，艾博生物有3个。 国内mRNA领域融资情况 据不完全统