管线落地在即，瞄准早期泌尿生殖肿瘤

投资要点 推荐逻辑：1）核心品种] APL-1202二线治疗非肌层浸润性膀胱癌关键Ⅱ期临床 数据有望于2023年下半年读出，若数据亮眼，有望成为国内首个获批非肌层浸润性膀胱癌的口服靶向药物；2）APL-1702一线治疗宫颈高级别鳞状上皮内病变的关键Ⅲ期数据有望于2023年下半年读出，若数据亮眼，有望成为全球首个非手术治疗宫颈高级别鳞状上皮内病变药物；3）APL-1706为全球唯一获批辅助膀胱癌诊断或手术的蓝光显影剂类药物，较白光检出率显著升高，有望于2023年完成Ⅲ期临床试验。 APL-1202二线治疗非肌层浸润性膀胱癌的关键Ⅱ期数据有望于2023年下半年读出。APL-1202（唯施可）是全球首个在抗肿瘤领域进入关键性/Ⅲ期临床试验的口服、可逆性MetAP2抑制剂，有望填补非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）治疗领域的市场空白。APL-1202联合表柔比星二线治疗化疗灌注复发的中高危NMIBC的关键性Ⅱ期临床数据有望于2023年下半年读出。APL-1202的峰值销售额有望达25亿元。 APL-1702有望成为宫颈癌前病变患者的BIC和FIC药物，填补治疗空白。 APL-1702（希维她）是集药物和器械为一体的光动力治疗产品。APL-1702的宫颈高级别鳞状上皮内病变（HSIL）适应症于2020年7月启动国际多中心Ⅲ期临床试验，预计于2023年下半年读出完整Ⅲ期数据。考虑到全球尚无针对HSIL的药物获批上市，APL-1702全球研发进展居前，有望成为全球首个非手术治疗HSIL的药物，APL-1702的峰值销售额有望达20亿元。 APL-1706是全球唯一获批辅助膀胱癌诊断或手术的蓝光显影剂类药物，较白光检出率显著升高。海克威（APL-1706）是目前全球唯一获批的辅助膀胱癌诊疗或手术的显影剂类药物，通过与蓝光膀胱镜的联合使用可以有效提高非肌层浸润性膀胱癌的检出率，使切除手术更完全，从而降低肿瘤复发率。海克威已于2022年2月收到Ⅲ期临床试验批准的通知书，有望于2023年完成Ⅲ期临床试验。 盈利预测与评级。随着APL-1202、APL-1702和APL-1706适应症的逐步落地，我们预计公司2023-2025年营业收入分别为0、0.4和6.1亿元。给予公司2023年35倍市值/研发投入，对应目标价16.6元，首次覆盖，给予“买入”评级。 风险提示：研发不及预期风险，商业化不及预期风险，市场竞争加剧风险，药品降价风险。 指标/年度 1亚虹医药：管线落地在即，瞄准早期泌尿生殖肿瘤 1.1管线落地在即，瞄准早期泌尿生殖系统肿瘤的空白市场 创新管线丰富，三款核心品种处于关键性临床。公司专注于泌尿生殖系统肿瘤及其他重大疾病，通过自主研发和战略合作，围绕泌尿生殖系统疾病进行产品管线的深度布局，目前公司主要产品管线拥有9个产品和12个在研项目，其中三款核心品种，APL-1202、APL-1706和APL-1702处于关键性临床。 图1：公司产品管线 1.2管理团队经验丰富，全球化视野广阔 管理团队经验丰富，全球化视野广阔。创始人、董事长潘柯博士是前美国辉瑞、强生新药研发科学家，曾担任和记黄埔医药的新药化学研究和专利保护的高级总监和资深总监，参与领导两个项目进入美国临床；后转为BD部门执行总监，成功与美国宝洁、德国默克和礼来公司建立战略伙伴关系。首席运营官庄承锋拥有二十多年大型跨国制药公司的研发和管理经验，曾担任美国强生公司法规事务高级总监，以及礼来临床前安全性评价项目负责人，拥有丰富的全球化经验。 图2：公司管理团队经验丰富 1.3公司财务状况良好，研发投入稳中有升 公司财务状况良好，研发投入稳中有升。公司已有三款核心品种处于关键性临床，研发费用稳中有升，2022年研发费用达2.4亿元，同比增长27.8%。考虑到公司于2022年1月在科创板上市，募集资金总额近25亿元，目前账上有近26亿元的现金及等价物，总体来看，公司财务状况良好，可维持较高的研发投入。随着品种的落地及商业化，公司研发投入有望趋于平稳。 图3：公司2019-2022年研发费用（亿元） 2APL-1202：填补非肌层浸润性膀胱癌治疗空白，潜在FIC与BIC药物 2.1非肌层浸润性膀胱癌复发率高，目前仍无靶向药物获批上市 我国膀胱癌新发患者到2025年预计将增至10.2万人，其中非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者占比达75%。膀胱癌是一种在膀胱组织中起源于尿路上皮的恶性肿瘤，由不受控制的膀胱内壁细胞异常增长造成，是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。根据肿瘤是否浸润膀胱肌层，膀胱癌可分为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）和肌层浸润性膀胱癌（MIBC）。全球膀胱癌新发患者人数由2016年的52万人增长到2020年的57.4万人，复合年增长率为2.5%，预计2025年全球膀胱癌新发患者人数将达到64.9万人，2030年达到73.5万人。根据弗若斯特沙利文数据，我国膀胱癌2020年新发人数达8.6万人，预计到2025年将增长至10.2万人，期间复合增长率为3.4%。 非肌层浸润性膀胱癌患者占比达75%， 患者人数较多。 图4：全球膀胱癌新发人数（万） 图5：我国膀胱癌新发人数（万） 膀胱灌注药物常导致尿道刺激，造成患者依从性较差。目前，非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的标准治疗手段是经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT），术后辅助以膀胱灌注药物治疗，以降低肿瘤的复发率。国内对NMIBC患者膀胱灌注以化疗药物为主，美国和其他西方国家则以卡介苗（BCG）为主。然而，膀胱化疗灌注会造成30%左右的尿道刺激，如排尿困难、尿频、尿急、血尿、膀胱炎等；BCG灌注引起的尿道刺激的发生率则高达50%，并伴有20%左右的全身不良反应，如发烧、疼痛、寒颤等。此外，膀胱灌注是一种侵入性的给药方式。灌注药物前需插入导尿管，患者经常经历疼痛、尿路感染和出血等症状。由于膀胱灌注治疗疗程长达一年，这种给药方式给患者带来许多痛苦与精神负担，造成患者依从性较差，从而影响治疗效果。 表1：膀胱灌注药物的不良事件 非肌层浸润性膀胱癌二线疗法仍然空白，空间巨大。NMIBC患者具有多重强烈的未被满足的临床需求：第一，膀胱灌注药物失效后，没有良好的二线治疗方案选择，只能接受根治性膀胱全切切除术；第二，膀胱灌注药物的安全性不如人意，膀胱化疗灌注和BCG灌注均会引起30%-50%的尿道刺激和20%的全身不良反应；第三，膀胱灌注是一种侵入性给药方式，患者依从性较差。因此，患者迫切需要具备新的抗肿瘤作用机制、疗效显著、安全性好 、给药方便的新型治疗药物。 表2：NMIBC的现有治疗方案 APL-1202适应人群较广，且先发优势明显。全球目前仅有帕博利珠单抗于2020年1月获FDA批准用于治疗BCG无反应、高危型、伴有或不伴有乳头状肿瘤的原位癌（CIS）的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC），但根据膀胱癌诊疗指南，原位癌（CIS）仅占非肌层浸润性膀胱癌的10%，人数较少。亚虹医药的APL-1202的关键性Ⅱ期临床于2019年9月已完成患者入组，且适应症包括非肌层浸润性膀胱癌的Ta期病变、T1期病变和CIS，不但适应人群较广，且先发优势明显。 表3：二线治疗BCG灌注失败的NMIBC全球在研药物 2.2APL-1202临床数据良好，有望成为国内首个二线治疗方案 APL-1202（唯施可）是全球首个在抗肿瘤领域进入关键性/Ⅲ期临床试验的口服、可逆性MetAP2抑制剂， 也是国际上首个进入关键性/Ⅲ期临床试验的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）口服靶向治疗药物，有望填补该治疗领域的市场空白。目前正在开展多项适应症，包括联合表柔比星二线治疗化疗灌注复发的中高危NMIBC，一线治疗中危NMIBC，联合替雷利珠单抗用于MIBC的术前新辅助治疗等。 表4：APL-1202适应症一览 APL-1202具有抗血管新生、诱导细胞凋亡以及增强抗肿瘤免疫的作用。APL-1202可选择性地抑制MetAP2酶地活性，从而具有抗血管生成和抗肿瘤的活性。APL-1202抑制MetAP2的活性会导致肿瘤抑制蛋白p53的激活，并增加细胞周期相关蛋白p21的表达，进而抑制血管内皮细胞的细胞周期转换和细胞周期进程，从而抑制血管内皮细胞的增殖，起到抑制血管新生的作用。另外，APL-1202在肿瘤细胞中能够进一步激活细胞凋亡蛋白如Caspase3蛋白，以及抑制抗凋亡蛋白如Bcl-2等的蛋白水平，从而诱导细胞凋亡。 图6：APL-1202抗肿瘤作用机制示意图 APL-1202二线治疗化疗灌注复发的高危NMIBC疗效显著，较化疗灌注无复发率和中位RFS提升显著。APL-1202的Ⅱ期临床试验结果显示，与历史数据相比，化疗灌注复发的高危NMIBC患者经APL-1202治疗后，12个月的无复发率为51.3%，显著高于化疗灌注治疗35%的无复发率（p= 0.017），中位无复发生存期（mRFS）由化疗灌注的6.9个月大幅提升至超过15个月。同时，APL-1202治疗开始后12个月内没有患者出现肌层浸润性进展，患者12个月肌层浸润性进展率为0，初步体现出APL-1202良好的疗效。 图7：APL-1202二线治疗化疗灌注复发的中高危NMIBC的Ⅱ期疗效数据 APL-1202二线治疗化疗灌注复发的中高危NMIBC安全性较化疗灌注和BCG灌注显著提升。APL-1202主要副作用只有胃肠道刺激，发生率低于10%，与发生率极低的皮肤过敏，显著优于目前临床使用的膀胱灌注化疗药物（如丝裂霉素MMC）和免疫药物（如卡介苗BCG）。 表5：APL-1202二线治疗化疗灌注复发的中高危NMIBC的安全性数据 APL-1202口服给药，患者依从性优势明显。在实施导尿管膀胱灌注的时候，插导尿管往往带来一些痛苦。对于女性患者而言，由于女性患者尿道较短、尿道相对较宽，其插管过程一般较为顺利，不会对患者造成较大的影响。但是对于男性患者而言，由于其尿道相对较长，在插管中会引发一定的不适。尤其是对于老年患者，由于其前列腺有可能有增生存在，因此插管会带来一定的不适，甚至引发感染发生。APL-1202是口服药物，与NMIBC当前膀胱灌注治疗方法相比，口服治疗用药方便、无痛、安全，对尿道无损伤，存在明显的患者依从性优势。 图8：APL-1202应用场景 2.3APL-1202空间测算 APL-1202关键假设： 假设1：适应症及获批年份：APL-1202联合表柔比星二线治疗化疗灌注复发的中高危NMIBC处于关键性Ⅱ期临床，一线单药治疗中危NMIBC处于Ⅲ期临床，联合替雷利珠单抗治疗MIBC的术前新辅助治疗处于临床Ⅱ期，假设临床进展顺利，我们预计APL-1202联合表柔比星二线治疗化疗灌注复发的中高危NMIBC有望于2024年获批上市，一线单药治疗中危NMIBC有望于2027年获批上市，联合替雷利珠单抗治疗MIBC的术前新辅助治疗有望于2027年获批上市。假设APL-1202于2025年底纳入国家医保目录，2024-2026年渗透率分别为0.8%、1.4%和5%。 假设2：患者人数：根据弗若斯特沙利文数据，我国膀胱癌2022年新发患者人数约9.2万人，假设非肌层浸润性膀胱癌患者占比75%，中危患者人数占比约40%，一线中危新发患者人数约3万人；由于NMIBC患者生存周期较长，5年生存率超过90%，存量患者人数远大于每年新发患者人数。NMIBC患者接受化疗灌注后一年和五年的复发率分别为38%和62%，由此可推测出两年和三年的复发率分别为44%、50%，且考虑到复发的NMIBC患者均为中高危，无低危患者，因此2024-2031年均复发NMIBC病人数约10-12万。 假设3：价格及年治疗费用：参考小分子药物的年治疗费用，假设上市后年治疗费用为18万元，2026年纳入国家医保目录，纳入医保后降价50%，对应年治疗费用9万元。 表6：APL-1202销售额预测 3APL-1702：宫颈癌前病变的潜在BIC和FIC药物，填补治疗空白 3.1HSIL