减重药物行业深度报告：GLP~1药物，推动减重市场持续扩容

行业深度报告 分析师：赵宁达S09105230600012023年8月11日 本报告仅供华金证券客户中的专业投资者参考请仔细阅读在本报告尾部的重要法律声明 核心观点 u减重市场有望快速放量。肥胖作为一种慢性代谢性疾病，研究预测2030年中国成人超重/肥胖合并患病人数达到8.1亿人，65%以上人群可能面临肥胖困扰。传统减重药物减重效果有限且存在安全性问题，对疗效更好且安全的减重疗法需求尚未得到满足。根据摩根士丹利及弗若斯特沙利文预测，2030年全球减重药物市场规模有望增至540亿美元，2024至2030年CAGR为35%；中国减重药物市场规模有望于2030年达到149亿元。 uGLP-1RA不断迭代，司美格鲁肽减重效果更好。天然GLP-1半衰期短，分子修饰后的GLP-1RA开发侧重于提升半衰期。利拉鲁肽为全球首款上市的GLP-1减重药物，与天然GLP-1同源性高达97%，半衰期延长至13小时，需每日一次注射3.0mg；临床疗效看，试验组与安慰组体重减轻比例差值达到5%以上，减重效果明显。司美格鲁肽为新一代减重明星产品，半衰期进一步延长至一周左右，仅需每周给药2.4mg；临床疗效看，试验组体重减轻比例与安慰组相差10%以上，减重疗效数据亮眼。 u国内GLP-1单靶点创新研发火热。减重适应症领域，目前国内仅有奥利司他、利鲁平（利拉鲁肽类似药）及贝那鲁肽（创新药）获批。国内在研GLP-1单靶点药物方面，除了布局利拉鲁肽及司美格鲁肽外，其他进入临床阶段的GLP-1单靶点创新研发管线近30项，其中减重适应症领域研发进展居前的为恒瑞医药的诺利糖肽及先为达生物的Ecnoglutide，其余处于早期阶段。 u多靶点药物有望成为下一重磅减重产品。多靶点药物通过将GIP、GCGR及GLP-1靶点结合，最大限度提高代谢效率，减少副作用。目前多靶点药物关于减重适应症进展最快的三款产品均处于临床Ⅲ期，其中替尔泊肽作为全球首款上市的GIPR/GLP-1R双重激动剂，与安慰剂相比72周15mg减重22.5%，88周（含12周生活干预）减重26.6%；玛仕度肽为信达生物与礼来合作研发的GCGR/GLP-1R双重激动剂，与安慰剂相比24周6mg减重11.57%；瑞他鲁肽为礼来布局的GCGR/GIPR/GLP-1R多重激动剂，与安慰剂相比48周12mg减重24.2%。 u建议关注GLP-1靶点深度布局及上游多肽原料药药企。建议关注华东医药、恒瑞医药、信达生物、信立泰、丽珠集团、诺泰生物、圣诺生物、翰宇药业、昊帆生物。 u风险提示：行业政策风险、一致性评价未通过风险、研发失败风险、在研产品上市不确定性风险、销售不及预期风险等。 目录 减重市场有望快速放量 GLP-1RA不断迭代，司美格鲁肽减重效果更好 多靶点药物有望成为下一重磅减重产品 建议关注GLP-1靶点深度布局及上游多肽原料药药企 风险提示 肥胖是一种慢性代谢疾病 u肥胖：指机体总脂肪含量过多和/或局部脂肪含量增多及分布异常，是由遗传和环境等因素共同作用而导致的慢性代谢性疾病。 u减重必要性：肥胖会引发一系列健康问题，如增加高血压、糖尿病、卒中及部分肿瘤等多种慢性病的风险；研究表明，体重减轻至少5%有助于改善这些并发症。肥胖也会带来社会及心理问题，造成医疗卫生体系负担加重。研究预测，2030年中国归因于超重/肥胖的医疗费用将达到4178亿人民币，约占全国医疗费用总额的21.5%。 u超重&肥胖诊断标准：国内建议使用BMI≥24kg/m2和≥28kg/m2分别诊断成人超重(24kg/m2≤BMI<28kg/m2)和肥胖(BMI≥28kg/m2),采用腰围男性≥90cm、女性≥85cm诊断成人中心型肥胖。 u超重&肥胖患病率：研究预测，2030年中国成人（≥18岁）超重/肥胖合并患病人数有望达到8.1亿人，患病率65%以上。 药物治疗是肥胖治疗的重要手段之一 u药物治疗是肥胖治疗的重要手段之一。当生活方式干预效果不佳，经评估有明显胰岛素抵抗或其他相关代谢异常时，可考虑用药。 u2016年版《美国临床内分泌协会及美国内分泌学会肥胖诊疗指南》指出，针对BMI≥30kg/m2或BMI≥27kg/m2合并肥胖相关并发症之一的成年患者,建议在生活方式和行为干预基础上应用药物减重治疗。 u2021年版《中国超重/肥胖医学营养治疗指南》建议,成年人群当BMI≥28kg/m2或BMI≥24kg/m2且合并高血糖、高血压、血脂异常等危险因素,经综合评估后,可在医生指导下选择药物联合生活方式干预。 对疗效更好且安全的减重疗法需求尚未得到满足 u传统减重药物存在安全性问题。上世纪90年代已出现多款减重药物，但传统药物减重效果有限，且其中部分药物因具有成瘾性/增加肺动脉高压风险/增加神经系统副作用/致癌风险高等安全性问题被退市，对疗效更好且安全的减重疗法需求尚未得到满足。 u国内仅有三款减重药物获批。美国获批的减重药物主要包括奥利司他、芬特明/托吡酯、纳曲酮/安非他酮、利拉鲁肽及司美格鲁肽等；国内仅有奥利司他（进口原研药）、利鲁平（利拉鲁肽类似药，2023年7月获批）及贝那鲁肽（创新药，2023年7月获批）三款产品获批。 GLP-1RA为减重药物最优选择 u给药方式及服用剂量：从一日多次到一周一次给药，患者的依从性提高；其中司美格鲁肽仅需每周一次皮下注射2.4mg。 u临床疗效：司美格鲁肽68周减重14.9%，相对安慰剂的减重效果最明显。 u不良反应：奥利司他通过抑制膳食脂肪的吸收来减重，基于其作用机制，胃肠道不良反应突出。芬特明是第二类精神管控药品，容易成瘾；托吡酯为抗癫痫药物，需监测抑郁及自杀倾向。纳曲酮主要用作戒断阿片上瘾者的治疗，具有肝损伤风险；安非他酮属于氨基酮类抗抑郁药，可能会引起癫痫发作。相比较而言，采用GLP-1靶点的利拉鲁肽及司美格鲁肽严重副作用较小，而且可降低MACE（主要心血管不良事件）风险。 全球减重药物市场有望快速增长 全球多靶点减重药物有望贡献市场规模新的增长点 u上市产品方面，诺和诺德两大重磅产品利拉鲁肽及司美格鲁肽减重适应症获批以来销量快速增长，两款减重产品2022年销售额达到1000亿丹麦克朗（约合144亿美元）；2023H1销售额达到729亿丹麦克朗（约合107亿美元）。 u在研产品方面，礼来的两款多靶点药物替尔泊肽及瑞他鲁肽减重适应症已进入Ⅲ期临床阶段，临床疗效优异。 u随着多靶点药物的陆续上市，根据摩根士丹利研究预测，肥胖治疗有望成为全球前12大疗法，全球减重药市场规模有望增至2030年的540亿美元，2024年至2030年的CAGR为35%。 国内减重药物市场有望快速放量 国内减重药物市场格局有望重塑 u原研药方面，国内仅有一款用于成人减重的奥利司他获批上市，司美格鲁肽减重适应症于2023年6月提交NDA。 u类似药/仿制药方面，利拉鲁肽/司美格鲁肽的类似药/仿制药关于减重适应症布局多处于早期阶段，进展最快的为华东医药（利拉鲁肽类似药减重适应症已于2023年7月获批）。 u创新药方面，上海仁会生物的贝那鲁肽减重适应症已于2023年7月获批，恒瑞医药的诺利糖肽及先为达生物的Ecnoglutide减重适应症处于临床Ⅲ期，信达生物与礼来共同研发的玛仕度肽（GCGR/GLP-1R）减重适应症也进入临床Ⅲ期。 u随着更多减重药物的上市及人们体重管理意识的增强，根据弗若斯特沙利文分析预测，中国减重药物市场规模有望于2025年增至87亿元，2020至2025年CAGR为35.6%；并有望以11.3%的CAGR于2030年达到149亿元。 目录 减重市场有望快速放量 GLP-1RA不断迭代，司美格鲁肽减重效果更好 多靶点药物有望成为下一重磅减重产品 建议关注GLP-1靶点深度布局及上游多肽原料药药企 风险提示 天然GLP-1半衰期较短 u作用机理：GLP-1在肠道L细胞中合成后，与GLP-1R（GLP-1受体）相结合，可以对关键外周器官、大脑的能量及葡萄糖代谢产生直接/间接的影响。一方面可以增强餐后葡萄糖刺激的胰岛素分泌,降低胰高血糖素分泌，从而延迟胃排空,引起饱腹感；另一方面可以通过中枢及外周机制抑制食欲和食物摄入，减少饥饿感。 uGLP-1（胰高血糖素样肽-1）是一种对血糖控制及体重调节有重要作用的肠促胰岛素激素，由30个氨基酸组成，其中N端（7、8、9、10、12、13、15位）及C端（28、29位）的特异性氨基酸对GLP-1的活性至关重要，而N端容易被DPP-IV（二肽基肽酶-IV）降解，因此GLP-1半衰期较短（人静脉给药后1.5min，皮下给药后1.5h）。 GLP-1RA开发不断迭代，半衰期逐渐延长 uGLP-1RA的开发侧重于延长半衰期。由于天然的GLP-1易被DPP-IV降解，半衰期仅约2min，延长半衰期成为GLP-1RA开发的重要策略。 u顺序修饰。通过简单的顺序修饰可以增强DPP-IV抗性，提高GLP-1受体的激活效力，基于此开发了艾塞那肽（2次/日）及利司那肽（1次/日），半衰期分别提升至2.4h及3h左右。 u顺序修饰+脂肪酸附着。通过顺序修饰增强DPP-IV抗性，以及通过脂肪酸的共价结合减慢血浆吸收并介导白蛋白结合，开发了利拉鲁肽（1次/日）及司美格鲁肽（1次/周），半衰期进一步提升至13h及168h左右。 u更复杂的分子修饰。通过与人血清白蛋白融合，开发了阿必鲁肽（1次/周），半衰期约120h；与单克隆抗体片段结晶（Fc）区域融合，开发了度拉糖肽（1次/周），半衰期约120h；通过持续给药系统及聚乙二醇化开发了艾塞那肽微球（1次/周），半衰期约2.4h但持续给药。 GLP-1RA可显著降低MACE uGLP-RA可显著降低MACE。研究发现，GLP-1RA除了有调节代谢、减重的功效外，还可以降低心脏病发作、中风或心血管疾病死亡的风险。近期诺和诺德已公布司美格鲁肽SELECT试验主要研究结果：对于超重/肥胖、无既往糖尿病史的CVD患者，与安慰剂相比，使用2.4mg司美格鲁肽治疗MACE可显著降低20%。GLP-1RA心血管关键试验汇总 全球已上市GLP-1RA（原研药） u国内GLP-1RA减重适应症待进一步布局。目前全球已有多款GLP-1RA上市，主要用于2型糖尿病的治疗，仅有利拉鲁肽、司美格鲁肽及贝那鲁肽获批减重适应症。国内共有9款GLP-1RA（原研药）上市，仅贝那鲁肽获批减重适应症，司美格鲁肽减重适应症已提交NDA。 利拉鲁肽——全球首款上市的GLP-1减重药物 全球首款上市的GLP-1减重药物 半衰期延长 u利拉鲁肽为诺和诺德研发，于2010年首次获FDA批准上市，用于治疗2型糖尿病；2014年获FDA批准用于成人体重管理，是全球首款上市的GLP-1减重药物。 u与天然GLP-1相比，利拉鲁肽能够与白蛋白可逆结合，从而保持DPP-IV及NEP代谢降解的稳定性，将皮下给药后的血浆半衰期延长至13小时，仅需每日一次注射3.0mg。 u利拉鲁肽国内于2011年上市，用于治疗2型糖尿病，已纳入医保。化合物专利已于2017年到期。 与天然GLP-1高度同源 u分子结构上，利拉鲁肽将C-16脂肪酸（棕榈酸）与谷氨酸间隔物连接在肽前体的第26位赖氨酸残基上。u同时将肽前体的第34位赖氨酸（Lys）用精氨酸(Arg）替代。u与天然人类GLP-1的同源性为97%。 利拉鲁肽——临床数据优异，减重效果明显 u临床疗效方面，四项研究患者均接受了低热量饮食及运动咨询的指导。与安慰剂相比，试验组用药后体重均有明显的减轻。 u对于不包含2型糖尿病的成人患者，试验组与安慰组体重减轻比例差值达到5%以上；同时在人为控制饮食减重至少5%之后再用药的减重效果比安慰剂更明显。 u另外，青少年用药的减重比例与安慰剂组差值为5.01%，减重效果亦明显。 u安全性方面，胃肠道疾病是治疗时常见的短期副作用。最常见的不良反应分别为恶心（2.9%VS0.2%）