新三板公司深度报告：深耕靶向、缓释注射剂，产品上市在望

多项复杂注射剂产品进入上市受理及临床试验阶段 圣兆药物致力于长效、缓释、靶向制剂产品的研发及产业化的医药企业，专注于以微球、微晶、脂质体和缓释植入剂为核心的高端复杂注射剂的开发及产业化，目前已有1项注射用盐酸多柔比星脂质体产品进入上市审批受理状态，5个制剂进入临床BE阶段。我们预计圣兆药物在2022-2024年分别实现营业收入2400万元/11864万元/37227万元，实现净利润-9790万元/-8769万元/1298万元，2024年实现盈利，EPS为-0.76 /-0.69/0.10元，对应PE为-32.1X/-35.8X/241.8X。由于生物药高研发特点，经DCF模型、PS指标估值、总市值/三年累计研发费用指标计算，我们认为圣兆药物与可比公司相比估值较低，首次覆盖给予“增持”评级。 脂质体注射剂为靶向性高效抗瘤药物，国内需求持续上升而上市品类较少 脂质体注射剂具有多药物荷载、高生物相容性，高效靶向性等优势，相较于普通注射剂的抑瘤效果明显。目前国内抗肿瘤药物市场规模在2019年达到1,827亿元，在2015-2019年间CAGR为13.5%，预计在2024年有望达到3,672亿元，CAGR为15.0%。在国内抗肿瘤类脂质体注射剂中，多柔比星、紫杉醇、伊立替康等为销售额较高的三类药品，获批的产品主要集中于复旦张江、石药集团、常州金远等企业的多柔比星产品及绿叶思科的紫杉醇产品，整体来看脂质体注射剂上市产品品类较少，国内需求持续上升。 微球注射剂单次注射长期有效，国内市场规模快速扩张而产品稀缺 微球注射制剂通过微球崩解来释放药物，具有长效化、安全性、高生物利用度等优点，一次注射后可以在较长时间内维持有效的血液内药物浓度。国内目前仅有9款微球注射剂产品上市，3款为国产，分别来自博恩特、丽珠制药和绿叶制药。 我国微球注射剂市场规模2022年预计达到79亿元，2015至2022年CAGR达到19.8%，内分泌类药物亮丙瑞林和精神类药物利培酮为两大主要应用场景。2020年国内亮丙瑞林销售规模为33.48亿元，2015-2020的CAGR达到20.51%。 风险提示：研发风险，核心技术人员流失的风险，核心技术泄密的风险。 财务摘要和估值指标 1、脂质体注射剂：靶向性高效抗肿瘤，国内产品集中度较高 1.1、技术特点：高效靶向性抑瘤效果明显，工业化制备具有技术壁垒 脂质体(Liposomes)是由卵磷脂和神经酰胺等制得的空心体，具有的双分子层结构与皮肤细胞膜结构相同，利用脂质体可以和细胞膜融合的特点，将制备的药物送入细胞内部。 图1：脂质体结构与细胞膜类似 图2：脂质体注射剂对肿瘤抑制效果明显 相较于普通注射剂，脂质体注射剂具有（1）多药物荷载、高生物相容性优点：通过将难溶性药物以包裹形式负载于脂质纳米结构内，增加药物溶解度和稳定性，且脂质结构在体内可降解，安全性较高；（2）高效靶向性：脂质纳米注射剂的脂质表面可修饰归巢肽、膜蛋白、糖等在体内具有相关受体的配体，引导含药脂质纳米颗粒主动靶向至特定部位，提高药物在病灶区的浓度；（3）可批量化生产等优势。 表1：脂质体注射剂拥有明显优势 根据脂质材料和包载形式的不同，脂质纳米注射剂主要分为纳米脂质体、注射乳、脂质纳米粒、药质体、脂蛋白等。其中，纳米脂质体、注射乳、盘状高密度脂蛋白已实现产品化或正处于临床研究阶段。其中，长循环脂质体是研究最为广泛的脂质体之一，其出现解决了普通脂质体容易被单核吞噬细胞系统摄取而出现当脂质体的靶点是单核吞噬细胞系统之外的部位时，脂质体无法起到疾病治疗作用的问题。 通过对脂质表面的修饰和脂质类型的调整，目前已经发展出各类多功能长循环脂质体。 表2：各类新型多功能长循环脂质体不断出现 工业化制备需克服技术和原料方面壁垒。现有的脂质体制备方法各自适应不同情景，并未形成最为主流的技术路径。脂质体在工业化放大生产中涉及多方面的问题，需解决粒度分布、载药率、包封率、无菌度、稳定性等诸多难题。技术与原材料方面目前国内仍缺乏成熟的经验，原材料中脂质是脂质体制备的重要辅料，目前国内生产使用的辅料多依赖进口，关键辅料PEG化磷脂价格昂贵；设备方面实验室研究制备使用的装备与工业生产的不配套，且生产设备多为厂家定制难以直接购买，增加了研制与生产工艺相匹配的设备成本；同时脂质体制剂生产过程必须在无菌的封闭体系内完成，或者最终产品能够过滤除菌，其他步骤在控制区或洁净区内完成，生产区域的无菌化要求增加了生产的难度和成本。 表3：各类脂质体制备方法均有独特的适用场景 1.2、下游需求：抗肿瘤药物市场持续扩张，国内脂质体上市品类较少 国内脂质体注射剂主要用于抗肿瘤及真菌感染方面，下游需求较大。根据弗若斯特沙利文数据，全球癌症患者数量呈现快速增长的趋势，2019年，全球经过诊断的癌症新发病例数为1,899万人。其中，肺癌、乳腺癌、结直肠癌为前3大癌种，而前10大癌种的总新发病例数占到了全球癌症新发病例数的60%以上。中国的高发癌种主要集中在呼吸系统癌症以及消化系统癌症。目前全球抗肿瘤药物市场规模从2015年的832亿美元增长到2019年的1,435亿美元，年复合增长率为14.6%，并且预计到2024年，其市场规模将达到2,444亿美元，年复合增长率为15.0%。国内市场规模在2019年达到人民币1,827亿元，在2015-2019年间，复合年增长率为13.5%，预计中国抗肿瘤药物市场在2024年将会达到3,672亿元，其复合年增长率为15.0%。 图3：全球抗肿瘤药物市场规模有望突破2400亿美元 图4：国内抗肿瘤药物市场规模预计CAGR达15% 国内脂质体上市产品品类相较全球范围较少。目前全球范围内获批销售和国内批准临床研究的脂质体注射剂类型较多，国内获批的脂质体抗肿瘤注射剂产品主要集中于复旦张江、石药集团、常州金远等企业的阿霉素（即多柔比星）产品及绿叶思科的紫杉醇产品。目前我国脂质体市场上市产品基本为国产（除维速达尔Visudyne），其中盐酸多柔比星脂质体的原研厂家由于2015年注册证号到期后未进行再注册；两性霉素B脂质体方面目前仅上海新亚的锋克松在国内获批上市；紫杉醇脂质体目前在国内上市的产品只有由绿叶制药研发的力扑素。整体来看，我国脂质体上市产品品类较少。 表4：国内生产的抗肿瘤类脂质体注射剂集中于复旦张江、石药集团、常州金远等企业 在国内抗肿瘤类脂质体注射剂中，多柔比星、紫杉醇、伊立替康等为销售额较高的三类药品，且都为大单品药物。 多柔比星脂质体适用于乳腺癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、卡波氏肉瘤等病种的治疗用药，脂质体剂型自上市以来就快速替代传统剂型。根据CDE官网数据显示，目前共5项多柔比星脂质体注射剂新药在上市受理过程中，分别来自复旦张江、常州吾合、圣兆药物、瑞迪博士。 表5：目前共5项多柔比星脂质体注射剂新药在上市受理过程中 紫杉醇主要用于乳腺癌、卵巢癌、胃癌等病种的治疗，其剂型主要分为普通紫杉醇注射液、注射用紫杉醇白蛋白（国产上市剂型来自石药欧意、恒瑞医药、齐鲁制药等）和紫杉醇脂质体注射液（国产有绿叶制药）三种。2021年10月，国内首个注射用紫杉醇聚合物胶束产品获批上市。 表6：国内紫杉醇脂质体注射液主要来自绿叶制药 伊立替康主要应用于转移性胰腺癌，目前仅有一项伊立替康脂质体注射剂于2022年4月被准许上市，来自Servier；3项产品在CDE上市受理过程中，分别来自石药欧意、恒瑞医药；在临床试验阶段的伊立替康脂质体注射剂共计20个产品项目，分别来自圣兆药物、恒瑞医药、石药欧意、绿叶制药、四川科伦、齐鲁制药等企业。 表7：目前共3项伊立替康脂质体产品在上市受理过程中 2、微球注射剂：长效化、安全性高，国内需求增长迅速 2.1、技术特点：单次注射长时间维持血药浓度，微球制备具有技术难度 药物递送领域的载药微球指将药物溶解或分散于聚合物材料中所形成的微小球体或类球体，粒径一般在1~250μm范围内。微球的载药原理是通过物理手段将药物包埋或者吸附在聚合物表面或内部，聚合物的稳定保证了药物的缓释效果。相较于普通注射制剂，微球注射制剂具有长效化、安全性、高生物利用度等优点，一次注射后可以在较长时间内维持有效的血液内药物浓度。 图5：微球制剂通过微球崩解来释放药物 图6：微球制剂单次注射可在较长时间内维持血药浓度 微球的制备技术较多，但并无绝对优势技术，需要根据药物的理化性质决定适合的制备方法。微球制备中目前运用较广泛的方法有乳化挥发法、相分离法、喷雾干燥法等。其中乳化挥发法由于其原理和操作方法简单，容易控制粒径大小、易复制，为微球制备技术中最常用的技术。 表8：乳化法为微球制备中最常用的技术 2.2、下游需求：国内市场规模增长迅速，国产微球注射剂产品种类较少 国内目前仅有9款微球注射剂产品上市，其中3款为国产，分别为博恩特的注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球、丽珠制药的注射用醋酸亮丙瑞林微球、绿叶制药的注射用利培酮微球(Ⅱ)。 表9：国内已上市微球注射剂中仅三款为国产 受益于微球制剂优异的临床优势，以及患者支付水平的提升，愈来愈多的患者有能力选择疗效更好、用药更佳便捷的微球注射剂产品。根据华经产业研究院数据，我国微球注射剂市场规模持续上升，2015至2022年CAGR达到19.8%，2022年预计达到79亿元。其中，亮丙瑞林为最大分项。 亮丙瑞林为促性腺激素类药物，临床上常用于子宫内膜异位症、子宫肌瘤、前列腺癌、中枢性性早熟症等症状。因其本身属于多肽类化合物，口服无效，因此必须采用注射剂形式，而由于其半衰期短、治疗周期长，需要反复注射，因此需做成微球制剂以延长其半衰期，降低注射次数。2020年国内亮丙瑞林销售规模为33.48亿元，2015-2020的CAGR达到20.51%。 图7：我国微球注射剂市场规模CAGR预计达到19.8% 图8：2020年国内亮丙瑞林销售规模为33.48亿元 利培酮是抗精神分裂的经典药物，而利培酮微球是全球首个治疗非典型精神分裂的长效注射剂，也可用于治疗双向情感障碍。截至2021年，国内市场上供应利培酮微球的企业有2家，分别是杨森和绿叶制药。杨森制药的利培酮微球恒德已经上市多年，在2021年以前垄断国内利培酮微球市场。但目前利培酮微球的进口垄断局面已被打破。2021年初，绿叶制药的利培酮微球产品瑞欣妥成功上市，瑞欣妥是国内首个自主研发的第二代抗精神病药长效针剂，且不再需要首次注射后的口服制剂补充。2021年底，瑞欣妥被纳入国家医保目录，2022年开始销量开始放大。根据绿叶制药2022年半年报显示，瑞欣妥为中国国内在售唯一的利培酮微球注射剂。 图9：国内2022年利培酮制剂销量预计上涨至16.1亿元 强生通过对利培酮的主要活性代谢物帕利哌酮的研究，在2009年推出Invega Sustenna（棕榈酸帕利哌酮注射剂），给药周期为4周；于2015年推出Invega Trinza（棕榈帕利哌酮酯注射液），给药周期延长至3个月；并在2021年成功研发出Invega Hafyera，是6个月给药一次的超长效棕榈酸帕利哌酮。目前棕榈酸帕利哌酮制剂国内尚无厂家生产，仅见2022年3月14日国家药品监督管理局药品审评中心（即CDE）受理了齐鲁制药递交的4类化药棕榈酸帕利哌酮注射液的上市申请。 图10：棕榈酸帕利哌酮酯注射液（3个月一次）国内院内销售额快速增长 3、公司发展：多管线产品等待释放，政策利好仿制药行业 圣兆药物成立于2011年，致力于长效、缓释、靶向制剂产品的研发及产业化的医药企业，立足长效缓释制剂和靶向制剂两大复杂注射剂创新制剂领域，专注于以微球、微晶、脂质体和缓释植入剂为核心的高端复杂注射剂的开发及产业化；研发产品适应症涵盖精神分裂症、恶性肿瘤、子宫内膜异位症、术后镇痛以及糖尿病等重大疾病谱。其研发的高端复杂注射剂产品能显著提高药物临床疗效，降低药物毒副作用和给药频率，大大提高患者用药依从性。 在产品上市后，根据药品上市许可持有人制度（MAH制度），圣兆药物