掘金前列腺癌市场，国产二代AR拮抗剂迎来春天2022/6/13——“从临床未满足需求出发”系列报告之一财通证券研究所分析师张文录SAC证书编号：S0160517100001zhangwenlu@ctsec.com联系人华挺huating@ctsec.com 报告看点◼国内前列腺癌患病人数增长迅速，然而前列腺癌用药与海外主流用药仍有代差。国外主要用药以恩扎卢胺为代表的第二代AR拮抗剂，而国内2018年主要用药仍为阿比特龙（21%，8.4亿元）、比卡鲁胺（20%，8.06亿元）、多西他赛（18%，7.14亿元），三者占比合计接近60%。◼随着海外主流用药恩扎卢胺等二代AR拮抗剂引入，国内前列腺癌用药格局将持续优化。目前国内前列腺癌患者可及药物中国外重磅药物基本配齐，但是由于进入国内时间较短、价格较高等原因导致部分重磅药物放量较缓。2019-2020年间并无销售新星诞生，市场结构与2018年差距不大，第二代AR拮抗剂仍处于导入阶段。◼新药获批+医保降价+仿制药蠢蠢欲动，第二代AR拮抗剂蓄势待发。2019年底上市的恩扎卢胺2021年实行医保价格，价格降幅达到80%，有望带来恩扎卢胺快速放量；2021年8月豪森制药的恩扎卢胺仿制药获批上市，大约到2023年恩扎卢胺市场将会形成4+家仿制药&1家原研格局。此外，阿达帕胺和达罗他胺也在2020-2021年陆续在国内上市，增加患者NHT治疗的选择。◼多款本土第二代AR拮抗剂产品即将获批上市，将大大提高第二代AR拮抗剂的渗透率。值得注意的是，国内多家药企正在进行/已完成原创第二代AR拮抗剂的III期临床，进度较快的是恒瑞药业、海创药业和开拓药业，有望于今明年陆续上市，届时将大大提高第二代AR拮抗剂的渗透率。◼针对NHT耐药的mCRPC患者的疗法探索也在不断进行，PARP抑制剂+NHT联合疗法、AR靶向的新型疗法（PROTAC、RNAi等）的临床试验也在顺利推进中，有望为NHT耐药患者带来更多的治疗选择。风险提示：新药研发不及预期、销售推广不及预期、疫情反复影响。2 目录◼前列腺癌简介：国内患病人数高速增长◼前列腺癌用药格局分析：国内即将迎来第二代AR拮抗剂春天◼AR靶向治疗：去势抵抗前列腺癌CRPC治疗难题的重大突破◼当下的未满足需求：AR靶向治疗耐药后治疗选择有限◼相关标的：布局第二代AR拮抗剂的领军企业3 A前列腺癌简介：国内患病人数高速增长 5资料来源：NCI，财通证券研究所1.1 前列腺癌：男性生殖系统常见恶性肿瘤➢前列腺癌是男性生殖系统常见的恶性肿瘤。前列腺大小和形状类似一个胡桃，位于骨盆下部、膀胱下方和直肠前面。前列腺癌的病因尚不明确，多数研究认为，当体内的雄激素失调时，就容易发生前列腺癌。➢前列腺癌可分为I~IV阶段。I期仅在前列腺中发生癌症；IIA期时癌细胞扩大，仅位于前列腺的一侧；IIA期时癌细胞扩大，分布于前列腺的两侧；III期时癌细胞可能已经扩散至精囊或附近的组织或器官；IV期时癌症已扩散至附近的淋巴结。➢前列腺癌早期症状不明显，当疾病发展到晚期时，会出现明显的排尿困难、血尿、尿频、尿急、夜尿增多等症状，如果有骨转移，则可能出现腰部疼痛、腿部疼痛等，严重的还会出现瘫痪。图1：男性生殖系统结构图2：前列腺癌发展阶段 1.2 前列腺癌不再“特供”欧美，中国患者人数高速增长6图3：2020年全球癌症新发病例数前十的癌症类型资料来源：IARC，Frost&Sulliven，财通证券研究所➢前列腺癌为全球三大癌种之一。根据WHO 统计显示，2020 年全球新发前列腺癌141万例，发病率仅次于乳腺癌、肺癌和结直肠癌，位于第4 位；前列腺癌死亡病例37.5 万例，占全身恶性肿瘤的3.8%，死亡率位居第8 位。➢中国前列腺癌患者数处于高速增长期。根据Frost&Sulliven统计，2016年中国前列腺癌患者数为17万人，2020年增长至44万人，年复合增长率达26.8%，预计2025年将增长至108万人；美国前列腺癌患者数远超中国，2020年达384万人，主要原因在于中国对于前列腺癌的早期筛查和诊断与发达国家存在较大差距，近些年随着国内筛查和诊断技术的推进和人口老龄化，覆盖人群逐渐扩大，导致统计患者数呈快速上升的状态。图4：中国和美国前列腺癌患者数（万人） 1.3 遗传、年龄、生活方式：诱发前列腺癌的重要因素7图6：2017年中国不同年龄组前列腺癌发病率和死亡率（1/10万）资料来源：JNCCN，《医学新知》，财通证券研究所➢遗传是前列腺癌发病的重要因素。流行病学显示，直系亲属患有前列腺癌，其本人换前列腺癌的风险会增加一倍以上，2个或以上直系亲属患前列腺癌，相对风险会增至5~11倍，有前列腺癌家族史的患者比无家族史的患者确诊年龄早6~7年。此外，有临床研究显示，有15.6%的患者存在胚系基因致病性突变，包括BRCA2、ATM、PALB2、MSH2等。➢前列腺癌高发年龄在65岁以上。据《医学新知》报道，2017年中国15~49岁人群中，前列腺癌发病率仅1.03/10万，65~69岁人群发病率达91.21/10万，并且随着年龄的继续增长，发病率和死亡率呈快速上升的趋势。中国近些年老龄化程度加剧，是导致前列腺癌发病率持续上升的重要原因。➢此外，地理环境及饮食习惯等外源性因素也影响前列腺癌的发病，过多摄入红肉和脂肪有增加肿瘤发生的风险。图5：151例患者中15个基因中152个突变的分布 1.3 惰性癌种但隐匿性强，晚期生存率低8图8：中美前列腺癌患者五年生存率资料来源：JNCCN，《医学新知》，财通证券研究所➢前列腺癌相较于其他肿瘤而言属于惰性癌，即癌细胞本身生长相对较为缓慢,且不易发生侵袭、转移、浸润，早期发现有望达到治愈。欧美由于前列腺癌筛查技术发展较为成熟且意识到位，因此初诊患者中早期肿瘤比例高达81%，因此提高欧美前列腺癌患者的生存期，其5年生存率高达97%。➢同时前列腺癌还具有高隐匿性的特点，即发病早期临床症状不明显，需要定期进行筛查才能发现；出现如排尿困难、血尿、尿频、尿急、夜尿增多等症状时，往往已经达到晚期，治疗选择较少且预后较差，生存期较短。➢目前我国由于早期筛查仍不够成熟，初诊患者中晚期患者比例高达67%，是美国的3.53倍；因此，我国前列腺癌患者的5年生存率也显著低于美国（97%），仅有69.2%。图7：中美前列腺癌发病类型对比33%81%67%19%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%中国美国早期晚期69%97%0%20%40%60%80%100%120%中国美国 1.3 前列腺腺癌是主要病理类型9表1：前列腺癌分级分组资料来源：前列腺癌诊疗指南（2022年），财通证券研究所➢根据WHO出版的《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学》讲述，前列腺癌病理类型包括腺癌(腺泡腺癌)、导管内癌、导管腺癌、尿路上皮癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌以及神经内分泌肿瘤等。其中前列腺腺癌占主要部分，也是通常所说的前列腺癌。➢WHO提出前列腺癌分级分组系统根据格利森总评分和疾病危险程度分为5个不同的组别：ISUP1级~ ISUP5级。➢前列腺癌分期采用TNM分期系统，用于指导选择治疗方法和评价预后。主要通过直肠指诊（DRE）、PSA、穿刺活检阳性针数和部位、核素全身骨显像、前列腺MRI或前列腺CT以及淋巴结清扫来明确临床和病理分期。表2：前列腺癌TNM分期系统ISUP分级具体表现ISUP1级格利森评分≤6,仅由单个分离的、形态完好的腺体组成。ISUP 2级格利森评分3+4=7,主要由形态完好的腺体组成,伴有较少的形态发育不良腺体/融合腺体/筛状腺体组成。ISUP 3级格利森评分4+3=7,主要由发育不良的腺体/融合腺体/筛状腺体组成,伴少量形态完好的腺体。ISUP 4级格利森评分4+4=8、3+5=8、5+3=8,仅由发育不良的腺体/融合腺体/筛状腺体组成;或者以形态完好的腺体为主伴少量缺乏腺体分化的成分组成; 或者以缺少腺体分化的成分为主伴少量形态完好的腺体组成。ISUP 5级格利森评分9~10,缺乏腺体形成结构(或伴坏死),伴或不伴腺体形态发育不良/融合腺体/筛状腺体。分期表示情况及检测方式T分期表示原发肿瘤的局部情况，主要通过DRE、前列腺MRI、前列腺穿刺阳性活检数目和部位确定N分期表示区域淋巴结情况，CT、MRI 及超声检查可明确，临床分期低于T2、PSA＜20ng/ml 和格利森评分＜6 的患者淋巴结转移的概率小于10%。通过开放途径或腹腔镜进行盆腔淋巴结清扫能从病理上准确了解淋巴结转移情况。M分期主要表示有无远处转移。包括盆腔以外的淋巴结转移，骨转移或者其他器官转移。核素全身骨显像是诊断骨转移的主要检查方法。患者前列腺癌确诊后，尤其对格利森评分＞7或PSA＞20ng/ml 的患者，应行骨显像检查，骨显像发现骨可疑病灶时可选择X 线检查、MRI 或/和CT 等检查明确诊断。 1.4 前列腺癌诊疗闭环：早期筛查-诊断分级-治疗10表3：前列腺癌临床诊断方法资料来源：前列腺癌诊疗指南（2022年），财通证券研究所➢PSA是监测筛查和早期诊断的主要方式。PSA 是前列腺腺泡和导管上皮细胞合成分泌的一种具有丝氨酸蛋白酶活性的单链糖蛋白，主要存在于精液中，参与精液的液化过程。正常生理条件下，PSA 主要局限于前列腺组织中，血清中PSA 维持在低浓度水平，当前列腺发生癌变时，大量PSA进入机体的血液循环使血清中PSA 升高。PSA>4ng/mL为异常。➢临床诊断方法主要为DRE、前列腺MRI、PET-CT和前列腺穿刺活检。诊断方法具体方式直肠指诊（DRE）前列腺癌的典型表现是可触及前列腺坚硬结节，边界欠清，无压痛。若未触及前列腺结节也不能排除前列腺癌，需要结合PSA 及影像学检查等综合考虑。DRE在患者抽血实验室检查PSA 后进行。前列腺MRIMRI 检查是诊断前列腺癌及明确临床分期的最主要方法之一。前列腺MRI 可显示前列腺癌外周包膜的完整性、是否侵犯前列腺周围脂肪组织、膀胱及精囊等器官；预测包膜或包膜外侵犯的准确率达70%～90%，有无精囊受侵犯的准确率90%；MRI 可显示盆腔淋巴结受侵犯情况及骨转移病灶，对前列腺癌的临床分期具有重要的作用。PET-CT碳-11 胆碱正电子发射计算机体层成像（PET-CT）已被用于检测和区分前列腺癌和良性病变。这项技术在生化失败再分期患者中的敏感性和特异性分别为85%和88%。碳-11 胆碱PET-CT 可能有助于检测这些患者中的远处转移。前列腺穿刺活检前列腺穿刺指征包括：①DRE 发现前列腺可疑结节，任何PSA 值；②经直肠超声或MRI 发现可疑病灶，任何PSA 值；③PSA＞10ng/ml；④PSA 4～10ng/ml，游离PSA/总PSA 比值可疑或PSA 密度值可疑。前列腺穿刺活检建议在MRI评估后进行。 1.4 前列腺癌诊疗闭环：早期筛查-诊断分级-治疗11图9：中国及美国mCRPC患者数（万人）资料来源：Frost&Sulliven，财通证券研究所➢前列腺癌根据进展情况可分为局限性前列腺癌、转移性前列腺癌和去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。在欧美人群中，转移性前列腺癌仅占新发前列腺癌的5%~6%，而在中国，这一比例高达54%，主要原因在于早期筛查和诊断的落后。➢mCRPC是造成前列腺癌患者死亡的主要原因。前列腺癌患者中70%~80%会发生骨转移，目前主要治疗方法为雄激素剥夺治疗（ADT），经过ADT后疾病依然进展的前列腺癌被称为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），内分泌治疗18~24个月之后，几乎所有前列腺癌患者最终都会发展为CRPC ，而转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）是造成患者死亡的主要原因。➢中国mCRPC患者数增速远超美国。根据Frost&Sulliven统计，2020年中国mCRPC患者数达12万人，2016~2020年复合增长率达24.5%，同期美国年复合增长率仅1.5%。图10：前列腺癌疾病进展模式 1.4 前列腺癌诊疗闭环：早期筛查-诊断分级-治疗12图11：前列腺癌治疗方案资料来源：前列