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重点美国中小型生物技术公司ATTR-CM 深潜行业动态股票研究2021 年 11 月 24 日关键要点。在 2021 年 12 月 BBIO（未涵盖）acoramidis (AG10) Ph3 ATTribute-CM 数据之前，我们对 TTR 稳定剂（tafamidis 和 acoramidis）以及 TTR 敲除方法（RNAi、ASO、基因编辑）进行了深入研究。 TTR 淀粉样变心肌病 (ATTR-CM)。鉴于这是一项真正的安慰剂对照研究，我们预计在 12 个月时会出现 6MWD 阳性数据。然而，我们预计 acoramidis 与 PFE 的（由 Carter Gould 报道）tafamidis 的概况不会更好。考虑到交叉试验比较，我们注意到重点应该放在安慰剂调整的 6MWD 获益上，因为 ATTribute-CM 可能会招募不太严重的患者，而 tafamidis ATTR-ACT Ph3 试验的 20% 获益意味着 acoramidis 之间的 6MWD 差异约为 4000 万和安慰剂。我们对不太严重的患者的模拟分析表明，对 6MWD 益处的影响小于 10%，我们预计 acoramidis 和 tafamidis 之间不会有重大差异。我们预计 ATTribute-CM 数据对 ALNY、IONS 和 NTLA 的影响有限。鉴于 ALNY 在 ATTR-PN 中的 Onpattro 令人印象深刻的数据，我们有积极的偏见，并会在 22 年中期寻找 APOLLO-B Ph3 数据，以进一步建立 ATTR-CM 中的击倒谱。Ph3 ATTribute-CM 可能呈阳性，但 acoramidis 不太可能比 tafamidis 好。我们预计与 PFE 的 tafamidis 的疗效大致相似，因为 1) 循环 TTR 水平的增加大致相当，2) 12 个月时的死亡率和 CV 住院事件发生率相似，3) 稳定程度和临床获益程度之间没有明确的相关性。由于试验被设计为真正的安慰剂对照研究，考虑到 ATTR-ACT 研究中 tafamidis 的临床益处，我们预计会产生积极的结果。重点应放在安慰剂调整后的 6MWD 获益上；比 tafamidis 提高 20% 意味着 acoramidis 与安慰剂相比有约 4000 万的益处. ATTR-ACT 显示 tafamidis（下降约 25m）和安慰剂（约 58m衰退）。鉴于与 ATTR-ACT 相比可能不太严重的患者的入组，我们预计 ATTRibute-CM 试验中两组的下降率均较慢。因此，适当的比较应该是安慰剂调整的临床获益，并注意交叉试验比较。不太严重的患者入组对安慰剂调整后的 6MWD 获益的影响可能小于 10%。为了调整不太严重的患者人群，我们对基线 NT-proBNP 和 NYHA 类别进行了综合分析。我们基于积极假设的模拟表明，安慰剂组的 6MWD 影响为 <5% (~2.7m)，药物组为~23% (~5.6m)，而在针对安慰剂进行调整时，<10% (~2.9m)。与稳定器相比，消音器可能表现出更好的性能；基因编辑作为下一代方法，组合可能是未来的护理标准。基于 ATTR-PN 的优越益处，消音剂可能有机会在 ATTR-CM 中比稳定剂显示出更好的临床益处。如果多项正在进行的 Ph3 试验支持附加效益，则消音器/稳定器的组合可能成为 SOC。来自消音器的阳性数据还可以为 NTLA 在 ATTR-CM 中的基因编辑方法提供重要验证，ATTR-CM 是一种可以提供一次性选择的下一代疗法。美国中小型生物技术公司积极的不变美国中小股生物技术 Gena Wang, PhD, CFA+1 212 526 4252Sheldon Fan，博士，CFA+1 212 526 2298刘彤，博士+1 212 526 2021Barclays Capital Inc. 和/或其附属公司之一与其研究报告中涵盖的公司有业务往来，并寻求与其开展业务。因此，投资者应该意识到公司可能存在可能影响本报告客观性的利益冲突。投资者应将本报告视为做出投资决策的唯一因素。请参阅从第 18 页开始的分析师认证和重要披露。受限 - 内部 巴克莱 |美国中小型生物技术公司2021 年 11 月 24 日2内容数据图 1 acoramidis Ph2 和 tafamidis Ph3 ATTR-ACT 4 的基线特征图 2 tafamidis 和 acoramidis 4 的血清 TTR 水平变化图 3 ATTR-ACT 和 acoramidis Ph2 OLE 5 的死亡率和 CV 住院率图 4 tafamidis 6 的 ATTR-ACT 全因死亡率图 5 tafamidis 在 Ph3 ATTR-ACT 6 中的 6MWD 曲线图 6 Ph3 ATTR-ACT 中 tafamidis 的 6MWD 曲线，按剂量 7图 7 ATTR-CM 9 中的试验设计图 8 ATTR-ACT 10 中 NT-proBNP 高的潜在患者数图 9 NYHA 类的定义 11图 10 ATTR-ACT 安慰剂组的 6MWD，由 NYHA班级 ..............................................................................11图 11 ATTribute-CM 纳入标准下 12 月 6MWD 的模拟 13图 12 消音器和稳定器的 ATTR-PN 数据汇总 15 巴克莱 |美国中小型生物技术公司2021 年 11 月 24 日3Acoramidis 与 tafamidis 相比表现出很大程度的可比性ATTR 和 TTR 稳定剂的背景TTR 淀粉样变性 (ATTR) 的背景。甲状腺素运载蛋白 (TTR) 是一种 127 个氨基酸、55kD 的蛋白质，主要在肝脏中合成并转运甲状腺素和视黄醇结合蛋白 - 视黄醇（维生素 A）复合物。天然 TTR 通常以四聚体形式在血液中循环，但是当四聚体结构分解为中间体（例如由于不稳定突变）时，这些中间体可能会错误组装成可溶性寡聚体、原丝和淀粉样蛋白原纤维并导致组织损伤（例如，在外周神经系统或心），导致 ATTR。根据淀粉样蛋白沉积的位置，ATTR 可能患有多发性神经病 (ATTR-PN) 和/或心肌病 (ATTR-CM)。虽然 ATTR-PN 通常由 TTR 中的遗传性突变引起，但大多数 ATTR-CM 患者具有野生型 (WT) TTR 基因（尽管 V122I 是与 ATTR-CM 相关的常见突变）。TTR四聚体结构可以通过T119M突变或小分子来稳定。发现一种自然发生的突变 T119M 在存在致病突变（例如 V30M）的情况下通过增加四聚体解离的动力学障碍来稳定 TTR 四聚体，这是 TTR 淀粉样蛋白生成的初始和限速步骤。Hammarstrom 等人，科学 2001，293：2459;Hammarstrom 等人，科学 2003，299：713）。 TTR 稳定剂是一类可以结合和稳定 TTR 四聚体结构的分子，包括 PFE 的 tafamidis（Vyndaqel/Vyndamax）、BBIO（以前的 EIDX）acoramidis（AG10）和二氟尼柳。 tafamidis 和 acoramidis 都与 TTR 的甲状腺素结合位点结合并稳定了四聚体，并且 acoramidis 独特地与稳定 T119M 变体的 117 位丝氨酸残基形成了氢键。Judge 等人，J Am Coll Cardiol 2019，74:285).Acoramidis 显示出与 tafamidis 相当的 TTR 稳定性ATTR-CM 患者中的 Acoramidis Ph2 数据显示出一致的生物标志物效应。Ph2 试验招募了 49 名具有 NYHA II/III 级症状的 ATTR-CM 患者（35 名 ATTRwt 和 14 名 ATTRmut），他们以 1:1:1 的比例随机接受 acoramidis 800mg BID（n=16）和 acoramidis 400mg BID（n=16） ，或安慰剂 (n=17) 28 天。 Acoramidis 处理导致在第 28 天在荧光探针排除试验和蛋白质印迹中几乎完全（平均 >90%）TTR 稳定。在第 28 天，在 acoramidis 治疗的患者中观察到剂量依赖性血清 TTR 浓度增加，800mg 组的平均值为 50%（中位数 43%）（基线 TTR 浓度低于其他组），36%（中位数为 28%） 400 毫克，安慰剂 -7%（中位数 -3%）。 ATTRmut 患者的 TTR 浓度升高大于 ATTRwt 患者。此外，在第 28 天，100% 的 acoramidis 治疗患者的血清 TTR 浓度在正常范围内，而安慰剂组的患者为 69%。没有潜在临床问题的安全信号归因于 acoramidis。Acoramidis 与 tafamidis 显示出相似程度的血清 TTR 增加。血清 TTR 浓度测试是一项 CLIA 认证的测量，具有一致的结果，可适用于交叉试验比较。 acoramidis Ph2 中的患者基线特征与 tafamidis Ph3 ATTR-ACT 研究中的基本特征基本相似（图 1）。在 acoramidis Ph2 研究中的 49 名患者中，47 名患者在 Ph2 的初始 28 天治疗期和 2 个月的洗脱期后继续接受 Ph2 OLE 接受 acoramidis 800mg BID。在 OLE 中的第 6 个月，ATTRwt 和 ATTRmut pts 的血清 TTR 浓度分别增加了 39% 和 56%。这些结果在 Ph3 ATTR-ACT 中在数值上似乎高于 tafamidis 巴克莱 |美国中小型生物技术公司2021 年 11 月 24 日4在 6 月进行试验，但在很大程度上与哥伦比亚大学 Mathew Maurer 小组进行的另一项研究者赞助的研究中的 tafamidis 表现基本一致（图 2）。图1acoramidis Ph2 和 tafamidis Ph3 ATTR-ACT 的基线特征攻击力-行为Acoramidis Ph2学习手臂塔法米迪斯（汇集）安慰剂阿科拉米迪斯（汇集）安慰剂年龄，中位数（范围）75 (46-88)74 (51-89)74 (60-86)72 (60-85)男性，n (%)241 (91%)157 (89%)28 (88%)17 (100%)ATTRmut, n (%)63 (24%)43 (24%)11 (34%)3 (18%)NYHA 班I类，n (%)24 (9%)13 (7%)0 (0%)0 (0%)II 类，n (%)162 (61%)101 (57%)23 (72%)12 (71%)III 类，n (%)78 (30%)63 (36%)9 (28%)5 (29%)种族白色，n (%)211 (80%)146 (83%)35 (71%)黑色，n (%)37 (14%)26 (15%)10 (20%)其他，n (%)16 (6%)5 (3%)4 (8%)来源：Maurer 等人，NEJM 2018，379:1007； EIDX 演示文稿（AHA 2019）图2tafamidis 和 acoramidis 的血清 TTR 水平变化学习ATTR-ACT (6 星期一)塔法米迪斯哥伦比亚研究Acoramidis Ph2 OLE（6 个月）ATTRmut攻击力全部的20 毫克80 毫克ATTRmut(80 毫克)攻击力(80 毫克)总计 (80mg)(800 毫克)(800 毫克)(800 毫克)N88176125365123547基线 TTR 水平 (mg/dL)22.221.819.423.122.515.223.621.5处理过的 TTR 水平 (mg/dL)26.828.530.031.731.423.732.830.5平均 TTR 水平的百分比变化21%3