瑞信-美股生物科技行业-美国中小型生物科技企业：威尔逊氏病入门-2021.3.25-49页

中型股美国生物技术威尔逊氏病入门2021年3月25日股权研究 美洲地区研究分析师医学博士马丁·奥斯特（Martin Auster）+1 212-325-6573欧洲药品团队+44 207 888 0304马克·康诺利+1 212-325-7576蒂亚戈·福斯特（Tiago Fauth）+1 212-325-7569托马斯·迪尔+1 212-325-3719本报告后面的披露附录包含重要的披露，分析证明，法律实体披露以及非美国分析的状况。美国披露：信用Suisse并试图与研究报告中涵盖的公司开展业务。因此，投资者应注意，该公司可能存在利益冲突，可能会影响本报告的客观性。投资者应将此报告视为做出投资决定的唯一因素。 2资料来源：瑞士信贷研究瑞士信贷就威尔逊氏病与您交谈o威尔逊（Wilson）的疾病治疗范例已准备好进行大修。威尔逊氏病有大量未得到满足的需求。患者出现一系列潜在症状，从肝功能不全到神经系统疾病-全部归因于体内铜的异常蓄积。尽管当前的护理标准可带来益处，但约有10％的患者会因治疗而遭受急性且通常不可逆的神经恶化，大约50％的患者会持续患有神经疾病，并且对治疗的依从性较差。如果新的有效代理商获得批准，我们认为市场可以为理论上的$ 1b峰值年度销售机会提供支持。o制药业对该领域的兴趣正在扩大。随着我们对疾病生物学的理解的发展，出现了几种新颖的治疗选择。该领域有多家公司，包括Alexion（已被AstraZeneca收购），Ultragenyx，Vivet（以及合作伙伴辉瑞公司）。oAlexion的ALXN1840已在Ph3取得成功，并有望在2022年上市。ALXN1840是目前正在开发Ph3的小分子。我们相信，Ph3研究极有可能获得成功，而且该药物极有可能证明相对于铜质控制的护理标准具有优越性。我们相信它可以解决未满足需求的关键领域：•使用现有的已批准药物，可获得更大的神经病学益处，更重要的是，预防自相矛盾的急性神经病学恶化。•与现有的口服制剂相比，每天口服一次，口服制剂每天服用2-4次，比每天服用2-4次更方便。我们认为，ALXN1840的销售潜力为5亿美元，并且有广阔的发展空间/更长的使用期限以及对疾病的认识/诊断的增长（估计实际患病率可能是当前水平的两倍），这有很大的增长机会。o基因疗法提供了一个有趣的长期机会，但“门槛”很高。Ultragenyx和Pfizer / Vivet正在开发针对威尔逊氏病的基因疗法。这些疗法由于处于早期阶段（我们在报告中介绍了关键的开发问题），因此具有很高的风险，但它们为某些患者提供了功能治愈的潜力。目前，辉瑞/ Vivet方法为投资者提供了更多有关临床前开发的公开信息。我们预计辉瑞/维维特计划的剂量将在E12 vg / kg范围内，而RARE已评论其计划的剂量将与其OTC / GSD1a计划中的剂量相似（即E12至低E13 vg / kg范围） 。我们希望这两个程序都具有端点/监管路径TBD的活动。在美国，威尔逊基因治疗的理论性TAM流行机会约为1到2亿美元，每年的发病机会约为300到5亿美元。但是，我们希望ALXN1840可以为基因治疗树立高标准，以提供具有成本效益和引人注目的风险/回报。o2021年将有两种催化剂推动人们对该领域的兴趣。预计ALXN1840 Ph3的结果将于2021年上半年发布。与此同时，辉瑞/维维特的初步结果有望在2021年下半年左右发布，我们认为Ultragenyx的UX701 Ph1 / 2结果可能会在2022年发布。 3资料来源：瑞士信贷研究威尔逊氏病简介4目录威尔逊氏病的小分子11o投资者的主要问题–摘要幻灯片24o截断的ATP7B功能正常吗？一种方法比另一种更好吗？ 26o有必要/可以实现什么水平的转导？ 30o您需要多早介入？ 33o催化剂阵容是什么/我们能看到什么好处？ 35专家通话记录40构筑威尔逊病市场机会37Ø基因疗法会改善神经系统症状吗？ 34Ø我们应该如何考虑潜在的安全风险？ 32Ø需要针对哪些组织？ 29Ø威尔逊氏病动物模型的强度有多强？25威尔逊氏病的基因疗法17 4威尔逊氏病简介 资料来源：瑞士信贷研究公司； Litwin等，2019; Gao等，20195• 沮丧•易怒•人格改变精神病学问题威尔逊病治疗范例的状态几种治疗方案，但未满足的需求仍然很高o重大疾病负担；护理标准尚有待改进：威尔逊氏病是一种单基因，常染色体隐性遗传疾病，可导致肝脏疾病和神经功能障碍。该病是由于遗传突变导致功能性ATP7B基因生产不足。这导致过量的铜积累。护理标准包括：o铜螯合剂，用于去除多余的铜：用青霉素或曲恩汀实现。一般使用6到12个月，但有些患者可能需要重新治疗或更长期使用。o锌作为维持疗法（以及饮食调整）：尽管可以使用较低剂量的螯合剂，但考虑到更好的副作用，医生倾向于将患者改用锌进行维持治疗。锌减少铜的吸收并增加粪便中铜的排泄。相对于铜螯合剂，锌的效力较弱。未满足需求的领域：威尔逊（Wilson）病患者中，将近50％的人继续出现神经系统症状，而使用螯合剂时，约有10％的患者可能会出现神经系统症状的恶化。约1/3的患者患有与药物相关的AE，导致停药或严重的不良事件（如肌无力或狼疮样综合征）。最后，鉴于给药频率（2-4次/天）和禁食的要求，螯合剂的依从性较差。有关详细信息，请参见Litwin等人，2019年。o理论上约10亿美元的潜在潜在市场：在美国，约有5,000-10,000名患者患有这种疾病。但是，最近的一些研究表明遗传流行率接近40,000（Gao等，2019）。威尔逊氏病症状•构音障碍–言语问题•步态异常•肌张力障碍（肌肉收缩）• 震颤• 帕金森症神经系统症状肝脏症状•腹痛•黄疸•肝肿大•肝硬化 资料来源：瑞士信贷研究公司； Alexion 2018年4月演示; Członkowsk等，2018; Tapiero等，2003；里德（Reed）等人，20186仔细研究生物学威尔逊氏病是一种单基因疾病o该疾病是由ATP7B基因突变导致的，该蛋白导致铜转运ATPase 2的蛋白质生产不足而引起的：大部分ATP7B蛋白是由肝细胞产生的，该蛋白通常位于肝细胞的反式高尔基网络中。但是，大脑（主要是基底神经节和脑干），肾脏，胎盘，乳腺和睾丸会产生少量的ATP7B（Reed et al，2018）。该特定蛋白质与铜稳态有关。铜通过饮食进入人体；成人平均消费〜0.6-1.6毫克/天，主要来源是种子，谷物，坚果，豆类，贝类和肝脏。尽管铜对于许多细胞酶的功能至关重要，但其游离形式对细胞可能具有毒性。肝细胞会吸收游离的铜，到那时ATP7B会在铜过多的情况下将铜移入胆汁中，或者将铜整合到铜蓝蛋白中，然后再释放回血流中。一旦进入血液，铜蓝蛋白上的铜就可以被整个身体的组织吸收（Tapiero等，2003）。威尔逊病患者缺乏功能性ATP7B蛋白。因此，游离铜会在肝脏和大脑中积聚并扩散到血浆中，从而导致肝硬化和神经退行性变。患者还会出现急性溶血性贫血，心肌病，骨关节炎等症状。从逻辑上讲，现有和未来的治疗方法着眼于去除过量的铜，防止铜的吸收或解决潜在的遗传缺陷。 资料来源：瑞士信贷研究公司；最新;里德（Reed）等人，2018; Liggi等，2013； Dong等，20157出现时，不同症状的发生率存在差异：o 肝病– 18-84％o 神经系统症状– 18-73％o精神症状– 10-100％大多数患者被诊断为介于5-35岁之间，但患者被诊断为<5岁和> 70岁。通常被诊断为儿童的患者表现为肝功能不全，而通常被诊断为成年人的患者则更可能表现为神经系统功能不全。仅约50％的患者会患有肝脂肪变性（脂肪堆积）。患者最终可能会出现其他临床表现。 发病/症状年龄的变异性可能反映了突变和外显力，外生因素和饮食等环境影响的差异。铜与脂质代谢之间的关系尚不清楚。是什么决定了疾病的严重程度，为什么疾病症状有所不同？简而言之，我们真的不知道。可能与发生的代偿性变化，患者年龄，总铜负荷或ATP7B残留活性的程度有关，但我们真的不知道。问题的部分原因是我们对ATP7B缺乏如何导致大脑中的毒性有不完全的了解。一些小鼠研究表明，铜错位而不仅仅是铜毒性可能与神经系统症状的发展有关（Dong等，2015）。为什么有些患者有神经系统症状而另一些则没有？在小鼠中，由ATP7B失活引起的铜失衡会影响通常不存在ATP7B的器官和组织。例如，去甲肾上腺素和肾上腺素水平降低。这些作用背后的机制尚未得到很好的理解。据推测，一个相关的基因ATP7A起着补偿作用。 ATP7A与ATP7B相似，因为它参与铜的运输（仅在不同的组织中；例如，它涉及通过将铜从小肠运输到血浆来调节体内吸收的铜量）。临床前研究表明，ATP7A在威尔逊氏病小鼠和神经元中重新定位，并可能补偿由于ATP7B失活而失去的一些活性（Reed等人，2018）。威尔逊氏病患者会发生哪些代偿性变化？仔细研究生物学（续）但是，我们的知识库中有一些漏洞o虽然威尔逊氏病被认为是由ATP7B基因突变引起的，但我们的知识库中仍有一些漏洞。 资料来源：瑞士信贷研究公司；最新;利特温（Litwin）等人，2019年8作用机理：o通过去除铜并促进其尿排泄而发挥作用的螯合剂。 优点：o效果相对较快，在2-6个月内观察到临床改善。 局限性：o每天服药2-4次，依从性是一个主要问题。多达约25％的患者不依从。o副作用仍然是一个问题（反应，肾病综合征，重症肌无力）。o潜在不可逆的神经系统恶化开始治疗时，约有10％的患者由于动员铜的显着增加。D-青霉胺作用机理：o通过去除铜和促进尿排泄的螯合剂。 优点：o现有数据和临床经验表明，该药物与D-青霉胺一样有效。o曲汀汀似乎比D-青霉胺具有更少的副作用。 局限性：o应冷藏。o与使用D-青霉胺相比，频率降低了，但发现神经功能恶化。o对于每天口服2-3次的药物，依从性仍然是一个问题。Trientine作用机理：o阻止肠道中铜吸收到血浆中。 优点：o先前用螯合剂成功治疗的64/70位患者中的铜平衡得以维持。同样，在开始随访的10年中，有30名开始接受锌疗法的症状前患者仍然没有症状。 局限性：o大约20％的患者有GI副作用。o合规性问题-每天口服3次。o不如急性治疗有效；作为维持疗法更好。o肝生化检查应每4个月进行一次监测。锌锌存在多种治疗目标是消除多余的铜并防止重新积累o如果不加以治疗，威尔逊病普遍致命。•据专家介绍，WD共有3种不同的表现-症状不清（约40％），模糊的症状，中度/重度肝功能不全（约40-50％）以及LFT异常的急性神经系统疾病（其余发生率）。•无论表现如何，肝脏中的铜积累最终都会导致肝硬化的发展，而在患有神经系统疾病的患者中，这种疾病可能会持续发展，直到患者严重肌张力障碍，运动障碍（无法移动肌肉）和静音为止。o但是，对于接受并坚持当前疗法的患者，预后非常好。•在没有晚期肝病的患者中，预期寿命是正常的。o目前的治疗方法包括饮食调整和D-青霉胺，曲恩汀或锌的治疗。通常，新诊断的患者开始服用铜螯合剂约6个月至1年，然后再过渡到锌或更低剂量的螯合剂作为维持治疗。•专家在出现急性神经疾病的患者中使用螯合剂时要格外小心。问题/严重的肝问题，考虑到治疗期间神经系统恶化的风险。•对于患有急性肝功能衰竭的患者，建议进行肝移植。肝移植具有治愈的潜力。 资料来源：瑞士信贷研究公司； Litwin等，2019; Maselbas等，20199三分之一的患者患有与药物相关的不良事件，尤其是在使用d-青霉胺时。不良事件导致患者中止治疗，导致结果欠佳。患者也有发生严重不良事件的风险，包括肾病综合征，肌无力或狼疮样综合征或其他自身免疫性疾病。改善安全性现有的治疗方法复杂且麻烦。病人需要在饭前2小时空腹服用药物，每天3次。结合不良事件，目前的疗法依从性差。长期研究发现约25％的患者存在依从性问题（Maselbas等，2019）。简化管理尽管现有的治疗方法通常可