细胞基因治疗CDMO行业深度报告：星火已成燎原势，CGT疗法外包布局正当时证券分析师：朱国广执业证书编号：S0600520070004联系邮箱：zhugg@dwzq.com.cn证券分析师：周新明执业证书编号：S0600520090002联系邮箱：zhouxm@dwzq.com.cn2021年7月31日医药高端制造系列报告三1证券研究报告·行业研究·医药生物 核心观点投资逻辑➢CGT（细胞基因治疗）终端市场不断扩容，打开外包广阔天地：CGT终端市场持续扩容，根据Frost & Sullivan数据，2020年全球基因治疗市场规模达20.8亿美元，预计到2025年全球市场规模将达到305.4亿美元，2020-2025年CAGR为71.2%；2020年中国基因治疗市场规模为2380万元，到2025年将达到178.9亿元，2020-2025年CAGR达276.0%。在药物CGT研发管线方面，根据Nature(2021)统计截至2021年4月全球共有1358个活跃的细胞治疗临床试验，较2020年底大幅增长43%。Big Pharma于此广泛布局，Top 20药企中已有16家自研发、收购或合作开发CGT管线。Biotech公司则引领CGT研发，根据和元生物招股书，CGT领域融资总额由2017年的约75亿美元增长至2020年的199亿美元，为Biotech公司研发提供充足动力。迅速扩大的市场规模衍生出较大基因治疗产品研发需求，为CDMO企业发展提供广阔空间。➢细胞基因治疗有望再现掘金热，带富CDMO卖水人：从产业角度出发我们认为CGT产品新技术、新适应症的应用、商业化的加速兑现、以及本土产品的获批预期叠加行业在岸属性，将带动国内相关CDMO产业的繁荣。从企业角度看，工艺优化与成本控制是生产端的痛点，CDMO供应商有望借此提升渗透率。从投资角度看，细胞基因治疗CDMO与大分子CDMO类似，但其爆发性更强。据Frost & Sullivan预测，2020年中国细胞基因治疗CDMO市场规模为13.34亿元，至2027年市场规模有望达到197.4亿元，2020-2027年CAGR高达47.0%，行业布局正当时。➢细胞基因治疗生产具有高壁垒，CDMO企业通过专业化分工实现赋能：CGT生产可分为质粒工程、病毒工程、细胞工程三个较为独立的部分，各自难点不一，在质粒构建、菌库构建、递送系统设计、细胞系构建、细胞培养等环节，药企与CDMO企业间存在技术互补。当前CGT领域技术迭代速度快，企业前期投入较大且风险较高，选择CDMO服务不失为明智策略。在这一过程中，我们认为具有工艺开发经验和优势的know-how CDMO公司竞争力凸显。➢瞄准痛点，成本控制是细胞基因治疗CDMO行业发展的根本驱动力：通过拆分各类型CGT生产流程，我们发现总成本与自体/异体类型、所需剂量和生产规模、以及生产工艺相关。总的来说，CGT产品的生产能够体现规模效应，企业通过CDMO供应商主要能做到的成本控制包括：1）病毒载体转导效率的提升，提高CAR-T细胞收率；2）工艺改进减少环节失败率和研发生产耗时；3）外包从而减少过高的前期投入，或通过外包追求自动化、封闭式生产；4）通过生产转移，降低人工成本。而国内企业在国产设备耗材花费、以及人员开支上更优，有望强化国内CDMO粘性与需求。选股思路➢参考Oxford BioMedica发展路径，我们认为平台化的技术能力、尽早的商业化合作项目经验、和符合GMP规范的充裕产能是细胞基因治疗CDMO公司的主要优势。当前环境下，CGT CDMO主要发力在质粒、病毒载体等相对标准化环节，而在细胞工程领域CDMO可以通过提供工艺开发服务、自动化设备、重要仪器和耗材、或检测服务进行渗透。我们建议从以下角度进行考察：1）专注质粒、病毒载体等细分领域：重点推荐药明康德（无锡生基）、建议关注金斯瑞生物科技、博腾股份（博腾生物）；2）一体化平台服务商：建议关注和元生物；3）收购布局细胞基因治疗CDMO：重点推荐康龙化成。➢风险提示：1）技术快速迭代风险；2）政策及监管收严风险；3）上游原材料及设备提价风险。2 ➢上游主要供应商为海外垄断：原材料与实验动物：包括蛋白、抗体、实验动物、动物模型等，供应商包括安捷伦、赛默飞等；实验动物包括豚鼠、金黄地鼠等，供应商包括维通利华(Charles River)等。耗材与试剂：包括试剂与起始物料，如培养基、缓冲液、生产用细胞等，供应商如Gibco、Hyclone等；还包括各类材料，如各类微球色谱材料、细胞激活用磁微粒、一次性反应膜材料等，供应商包括Tosoh，赛默飞、S-A等。仪器与设备：仪器包括生物感应器、细胞培养仪器、细胞分离系统等主要供应商包括Cytiva、赛默飞、美天旎、泰尔茂等，以及相应的风险监控系统和生物制药设备，如隔离器供应商如东富龙、泰林生物等。细胞基因治疗CDMO产业链细胞与基因治疗产业链情况资料来源：和元生物招股书，东吴证券研究所整理3➢下游为各类创新药企，终端主要为大型医疗机构：CDMO产业的下游主要为各类药物研发公司客户，使用产品包括质粒、病毒载体、细胞产品等。细胞基因治疗产品的终端则是以三级医院为主的各类医疗机构。打开打开 目录4一、细胞基因治疗市场持续扩容，创造外包繁荣沃土二、细胞基因治疗掘金热有望再次带富CXO卖水人三、工艺高壁垒，CDMO通过专业化分工实现赋能四、瞄准行业痛点，降低成本是驱动行业发展的主要动力五、从OxfordBiomedica看CDMO企业核心竞争优势六、投资建议七、风险提示 一、细胞基因治疗市场持续扩容，创造外包繁荣沃土5 资料来源：Nature Reviews Drug Discovery (2020)，东吴证券研究所➢细胞基因治疗（CGT）以遗传物质为靶点，引导下一代治疗。细胞和基因治疗（CGT，在本文中不包括未经基因修饰的干细胞等广义细胞疗法）是一种利用基因治疗载体将外源的治疗性基因转导至细胞，再通过外源基因的转录和翻译，改变细胞原有基因表达以治疗疾病的方法。从机制上看，CGT的靶点是遗传物质，作用模式包括：1）通过基因编辑等方式，用正常基因代替致病基因，以弥补特定蛋白的功能缺陷等；2）通过RNAi等方式，抑制致病基因的表达。3）通过转基因等方式导入新的或经过改造的基因，使之表达目标产物。➢CGT产品的主要形式包括基因治疗载体、溶瘤病毒产品、细胞产品（如CAR-T、NK细胞）等，治疗策略包括体内（invivo）与体外（exvivo）。其中体外治疗借助整合型病毒载体在体外将基因导入前体细胞或干细胞的基因组，体外扩增将基因传递至子代细胞后再回输体内，典型代表是CAR-T疗法。体内治疗则借助非病毒或病毒载体将功能基因转入宿主细胞，常用的非病毒载体包括聚合物胶束、脂质体颗粒、质粒等，常用的病毒载体包括腺病毒、腺相关病毒（AAV）、逆转录病毒、慢病毒等。各类疗法的主要特点1.1CGT以疾病为导向，引导下一代治疗体内和体外治疗过程示意图资料来源：3 Biotech (2020)，东吴证券研究所6 资料来源：Biotechnology Advances (2019)，Frost & Sullivan，FDA，东吴证券研究所获FDA批准的包含遗传物质递送的CGT产品(截至2021年)1.1CGT以疾病为导向，引导下一代治疗➢截至2021年，FDA已批准超30个CGT产品，总体可分为两类：包含遗传物质递送及基因改造的CGT产品，以及不涉及遗传物质递送的广义的细胞治疗产品。后者主要为干细胞疗法，通过把健康的干细胞移植到患者体内，以修复或替换受损的组织和细胞，从而达到治疗的目的，近年来带有遗传物质递送或对基因改造的CGT逐渐成为主导。值得注意的是CGT适应症多为肿瘤与各类罕见病，其开发具有极强的疾病导向。➢已获FDA批准的CGT产品涉及的遗传物质递送可分为四类：1）寡核苷酸药物，通过ASO、siRNA等特异地与靶基因DNA或mRNA结合而抑制基因表达，实现RNA干扰；2）基因治疗，通过病毒载体将目的基因送至患者体内实现目的基因的表达；3）CAR-T等细胞疗法，通过基因改造使T细胞等具有增强免疫、杀死病原体和肿瘤细胞的能力，然后回输患者体内；4）溶瘤病毒，通过基因改造的具有复制能力的病毒直接对肿瘤杀伤。商品名适应症公司获批时间疗法分类载体ABECMA成人复发或难治性多发性骨髓瘤Celgene Corporation2021CAR-T慢病毒BREYANZI成人复发或难治性大B细胞淋巴瘤Juno Therapeutics, Inc.2021CAR-T慢病毒casimersen杜氏肌营养不良症Sarepta Therapeutics2021反义寡核苷酸（ASO）寡核苷酸TECARTUS成人复发或难治性大B细胞淋巴瘤Kite Pharma, Inc. 2020CAR-T逆转录病毒Viltepso杜氏肌营养不良症Nippon Shinyaku2020反义寡核苷酸（ASO）寡核苷酸OXLUMO原发性高草酸尿症1型（PH1）Alynlam2020siRNA(RNAi疗法)siRNAGivlaari急性肝卟啉症（FAP）Alynlam2019siRNA(RNAi疗法)siRNAgolodirsen杜氏肌营养不良症Sarepta Therapeutics2019反义寡核苷酸（ASO）寡核苷酸Zolgensma脊髓型肌萎缩AveXis2019基因疗法rAAV9-SMN1Onpattro淀粉样变性Alnylam Pharmaceuticals2018siRNA(RNAi疗法)Lipid complex-siRNATegsedi淀粉样变性lonisPharmaceuticals andAkceaTherapeutics2018反义寡核苷酸（ASO）寡核苷酸Luxturna双等位基因RPE65 突变相关的视网膜营养不良Spark Therapeutics2017基因疗法rAAV2-PRE65Yescarta成人复发或难治性大B细胞淋巴瘤Kite Pharma2017CAR-T逆转录病毒Kymriah25岁以下复发或难治性B细胞前体急性淋巴性白血病以及成人复发或难治性大B细胞淋巴瘤Novartis Pharmaceuticals2017CAR-T慢病毒Spinraza脊髓型肌萎缩Biogen2016反义寡核苷酸(ASO)寡核苷酸eteplirsen杜氏肌营养不良症Sarepta Therapeutics2016反义寡核苷酸（ASO）寡核苷酸Imlygic黑色素瘤Amgen2015溶瘤病毒HSV1-GM-CSFKynamro纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH)Genzyme2013反义寡核苷酸（ASO）寡核苷酸Macugen新生血管性年龄相关性黄斑变性Eyetech、Pfizer2004核酸适配体（Aptamer)寡核苷酸Vitravene巨细胞病毒性视网膜炎Ionis Pharmaceuticals1998反义寡核苷酸（ASO）寡核苷酸商品名适应症公司获批时间细胞类型HPC, Cord Blood血液瘤；特定血液及免疫系统紊乱MD Anderson Cord Blood Bank2018造血祖脐带细胞Clevecord血液瘤；特定血液及免疫系统紊乱Cleveland Cord Blood Center2016造血祖脐带细胞MACI软骨缺失VericelCorporation2016异体细胞HPC, Cord Blood血液瘤；特定血液及免疫系统紊乱Bloodworks2016造血祖脐带细胞CORDCYTE血液瘤；特定血液及免疫系统紊乱Life South Community Blood Centers, Inc.2013造血祖脐带细胞ALLOCORD血液瘤；特定血液及免疫系统紊乱SSM Cardinal Glennon Children's Medical Center2013造血祖脐带细胞Ducord血液瘤；特定血液及免疫系统紊乱Duke University School of Medicine201