并购优塾-发布于2021-7-12财务分析专业研究机构康方生物VS康宁杰瑞2021年7月跟踪，双抗产业链深度梳理天然抗体，是由两条重链（H链）和两条轻链（L链）的氨基酸组成的四聚体。含有两个相同的结合抗原位点的Fab结构域，以及一个Fc结构域，靶向单一抗原表位。而双特异性抗体（BsAb），是通过化学偶联、重组DNA或细胞融合的方式，将两个不同的重链和轻链组合，从而拥有两种特异性抗原结合位点，可以同时与靶细胞/功能细胞（一般为T细胞）相互作用，进而增强对靶细胞的杀伤。 并购优塾-发布于2021-7-12财务分析专业研究机构图：双抗作用机理来源：粤开证券对生物制药领域，我们之前研究过单抗（PD-1靶点、PD-L1靶点、HER-2靶点、CDK4/6靶点）、细胞治疗（CD19靶点）、ADC抗体偶联药物（HER-2靶点）、疫苗（13价肺炎、狂犬、HPV、流感），以及血制品、生长激素领域，详见产业链报告库，此处不详述。而在双抗这个领域，目前，全球共有4款药品获批上市，分别为：TrionPharma的卡妥索单抗（靶向CD3和EpCAM，2009年上市，2017年退市）、安进的倍林妥莫单抗（靶向CD3和CD19，2014年上市）、罗氏的艾美赛珠单抗（靶向FIX和FX，2017年上市）、强生的Rybrevant（靶向EGFR和cMet，2021年上市）。2020年，罗氏的艾美赛珠单抗全球销售额为23.35亿美元，安进的倍林妥莫单抗全球销售额为3.79亿美元。而卡妥索单抗已经退市，强生的Rybrevant刚刚上市，并无销售数据披露。其中，罗氏的艾美赛珠（2018年），以及安进授权百济神州在大中华区销售倍林妥莫单抗（2020年12月），已在我国获批上市，而其余双抗尚未在我国上市。 并购优塾-发布于2021-7-12财务分析专业研究机构目前，我国处于临床阶段的双抗药物接近65个，涉及28家公司。从临床进度上来看，除百济神州引进的倍林妥莫单抗已上市外，进度较快的为康方生物的AK104和康宁杰瑞的KN046，已经进入临床3期。其次，为百济神州引进的ZW25、信达生物的IBI-302和IBI-318、康方生物的AK112、康宁杰瑞的KN026、恒瑞医药的SHR-1701、本康生物的CD3-MUC1，处于临床2期。其他药企的抗双，均处于临床1期及以前，进度还早可以不看。图：全球已上市双抗来源：塔坚研究 并购优塾-发布于2021-7-12财务分析专业研究机构 并购优塾-发布于2021-7-12财务分析专业研究机构图：国内双抗在研企业来源：塔坚研究看到这里，对于这条产业链，我们需要深入思考的几个问题：1）双抗相对于单抗的优势在哪？未来发展空间究竟有多大？ 并购优塾-发布于2021-7-12财务分析专业研究机构2）这条产业链的竞争格局究竟如何？几家龙头对比起来，哪些地方能够体现核心竞争力？（壹）接下来，我们围绕依靠自研，且研发进度达到临床3期的行业参与者，做对比：康方生物VS康宁杰瑞。由于两家尚未有药品上市，并无收入。因此，我们暂不对两家公司的收入、利润、回报情况做分析，仅测算其盈亏平衡点。我们以康方生物为例，对其盈亏平衡点做简单测算：1）毛利率——由于其并未有产品上市，因此，我们参考行业水平预测期毛利率：乐观假设，其产品上市后，毛利率达到行业龙头水平（86%）；保守假设，其毛利率维持行业中位数水平（68%）。2）销售费用率——我们假设其销售费用率维持行业中位数水平（30%）。3）管理费用——与其收入规模的关联性较少，因此，我们假设其管理费用维持行业平均水平（2亿元）。 并购优塾-发布于2021-7-12财务分析专业研究机构4）研发费用——2020年，其研发费用为7.69亿元。我们乐观假设，未来其研发费用较目前水平增长20%，达到9.23亿元；保守假设，其研发费用较目前增长30%，达到10亿元。综上，对于康方生物的盈亏平衡点的区间，可以大致的测算：其达到盈亏平衡点的收入规模在20.05-31.57亿元。根据其2023年一致预测收入为25.29亿元，在乐观情况下可以实现盈利。图：康方生物盈亏平衡点测算来源：塔坚研究按照上述预测逻辑，康宁杰瑞的盈亏平衡点收入规模大致在7.15-10.98亿元。根据其2023年一致预测收入为7.46亿元，在乐观情况下基本可以实现盈利。图：康宁杰瑞盈亏平衡点测算 并购优塾-发布于2021-7-12财务分析专业研究机构来源：塔坚研究盈亏平衡点情况了解后，我们接着来看，双抗未来增长前景，到底如何？（贰）虽然全球首款双抗于2009年上市，但双抗的研究，已经有60年的发展历史。其相对于传统的单抗具有以下优势：1）相比联合用药，副作用更小，耐药性也更好；2）能够靶向过去不可成药的靶点；3）与组合疗法中单一抗体的药物开发相比，双抗可以降低开发成本、临床试验、法规审查的预算。双特异性抗体的概念，起源于1960年。Nisonoff等人，通过再氧化来偶联不同特异性的兔抗原结合片段，并证明了该产物可以对不同类型的细胞起到凝集作用。 并购优塾-发布于2021-7-12财务分析专业研究机构不过，由于偶联技术单一，产物纯化难度大，导致双抗的发展缓慢。直到80年代以后，杂交瘤技术突破、T细胞定向概念提出、解决轻重链错配问题的技术平台出现等技术出现，双抗才逐渐发展。但直到2009年，首款双抗药物——卡妥索（CD3/EpCAM）才上市，用于治疗腹腔恶性腹水。但是，由于其选择的CD3靶点及含有Fc片段的结构，容易脱靶引起肝脏T细胞激活，导致该药品在低剂量下引起致命毒性，且抗体效力较低，于2017年退市。2014年，第二款双抗——安进靶向CD3和CD19的倍林妥莫上市，主要用于治疗血液瘤。虽然倍林妥莫与卡妥索均选择了作用力较强的CD3靶点，但由于安进采用了不含Fc片段的结构，且采用单链抗体片段，降低了CD3的亲和力，从而降低了副作用。不过，由于其半衰期较短，仅2小时，导致患者需要频繁给药。因此，虽然疗效显著，但与其他疗法相比依从性低，导致其上市后放量速度相对不高。2020年，销售额为3.79亿美元，上市至今年复合增速138%。 并购优塾-发布于2021-7-12财务分析专业研究机构2017年，罗氏靶向FIXa和FX的艾美赛珠单抗上市，用于治疗血友病。由于其相对于传统疗法每周3次注射相比，艾美赛珠单抗每周或每两周仅注射一次，显著提升了患者依从性。且疗效显著提升，避免耐药性出现，从而部分取代了传统疗法，放量速度较快。2020年，其销售额为21.9亿瑞士法郎（折合约23.35亿美元），上市至今年复合增速达313%。2021年，强生靶向EGFR和cMet的Rybrevant也获批上市，用于治疗铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌，是FDA批准的首个针对该类突变的药物。综上，从几款双抗的研发历史来看，双抗的研发是在临床效果、半衰期、副作用等方面进行综合评估，从而选择不同的双抗结构。截至目前，全球已有100种双抗结构被报道，其中，约20种结构成为商业化平台。2020年，全球双抗类药物市场规模约27.14亿美元，其中，罗氏的艾美赛珠单抗占比86.04%，是其中的明星爆款药物。 并购优塾-发布于2021-7-12财务分析专业研究机构图：全球双抗历史市场规模（单位：百万美元）来源：塔坚研究（叁）双抗的研发难点，一是，结构设计；二是，生产制备。我们先来看结构设计：对于双抗的结构设计，主要需要考虑两方面因素：一是，是否含有Fc片段；二是，靶点选择。1）是否含有Fc片段 并购优塾-发布于2021-7-12财务分析专业研究机构是否含有Fc区，对双抗的生物学效应、半衰期、研发和生产成本等方面均有较大影响。含Fc区片段的双特异性抗体，具有以下优点：1）增加抗体半衰期，减少用药频次；2）增强抗体对肿瘤的杀伤力，激发抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）、抗体介导的细胞吞噬作用（ADCP）、激发补体依赖的细胞毒性作用（CDC），从而杀伤肿瘤细胞。不过，由于增加了Fc区，增加了药物的分子量，从而降低了对肿瘤组织的渗透性。同时，加入Fc区的双抗生产工艺复杂，从而会增加制备成本。从处于临床阶段的双抗结构来看，主要以含Fc区片段（含对称和非对称结构）的双特异性抗体为主，占比78%，代表技术平台包括罗氏的KiH、艾伯维的DVD-ig等。而不含Fc区片段的双特异性抗体代表平台主要为安进的BiTE等。 并购优塾-发布于2021-7-12财务分析专业研究机构图：双抗分类来源：平安证券、公开资料、塔坚研究2）靶点选择由于双特异性抗体有两条不同的抗原结合臂，可以结合不同的抗原结合区域。因此，可以设计出相对灵活的靶向策略，从而达到不同的作用机制。双特异性抗体的作用机制，主要可以分为四类。1）介导免疫细胞杀伤（全球在研占比43%）——靶点组合为：效应细胞（CD3、CD16等）+肿瘤抗原（CD19、HER2等）。通过招募和激活免疫细胞，对肿瘤细胞起到杀伤作用，是目前主流的作用机制。其中，CD3是该类机制常用的效应细胞靶点，目前已上市的卡妥索、倍林妥莫均是CD3与其他靶点结合的双抗。不过需要注意的是，含 并购优塾-发布于2021-7-12财务分析专业研究机构有CD3的双抗可能会产生细胞因子风暴，需要对双抗的结构进行相应的调整。2）双免疫细胞靶点强化协同（全球在研占比25%）——靶点组合：PD-1、PD-L1、CTLA-4等免疫靶点进行组合。这类双抗的主要目的，在于改善免疫疗法单药无响应以及毒性的问题，是研发的热点。如康方生物的AK-104和康宁杰瑞的KN-046均是采用了此机制（PD-(L)1/CTLA-4）。3）抑制或激发多个信号通路（全球在研占比20%）——靶点组合：两个控制信号通路靶点组合（如HER家族、EGFR家族、VEGF家族等）。其目的在于通过特异性阻断多条信号通路，从而达到更好的疾病抑制作用。其中，康宁杰瑞的KN-026就是采用HER2×HER2靶点。而这类作用机制的缺点，主要在于脱靶毒性。因此，该类机制下双抗设计的关键，是需要使用肿瘤特异性较强、或具有协同作用的靶点。4）介导蛋白复合物形成（在研较少）——通过结合两种特定蛋白分子，使之形成功能性复合体，替代缺失的功能性蛋白发挥作用。例如，已上市的艾美赛珠单抗，就是通过桥联FIXa和FX，模拟替代凝血因子VIII，从而治疗由于凝血因子VIII缺陷导致的血友病。 并购优塾-发布于2021-7-12财务分析专业研究机构图：处于临床或临床前的双抗靶点组合选择来源：国信证券我国的布局与全球其他药企的布局接近，以双免疫细胞靶点强化协同和介导免疫细胞杀伤机制为主，两者占比分别为30%、29%，较为接近。抑制或激发多个信号通路，占比10%。我国介导免疫细胞杀伤的双抗，多以引进为主，自研的作用机制主要为双免疫，且靶点以PD-(L)1居多（21个左右）。在靶点选择和作用机制上，均有明显的扎堆现象。造成这种现象的原因，可能在于我 并购优塾-发布于2021-7-12财务分析专业研究机构国药企在PD-(L)1单抗上布局较多，导致基于PD-(L)1的双免疫细胞靶点强化协同机制布局较多。尽管理论上来说，拥有双抗技术的公司，可以通过不同靶点的选择，组合出多种管线。但是，目前我国双抗的自研，集中在双免疫这条技术路线，且靶点相似。因此，未来新药上市后可能会出现如目前PD-1单抗一样，竞争激烈，价格大幅下滑的现象。（肆）双特异性抗体的制备方法，主要为：化学偶联、双杂交瘤细胞法、重组基因制备等。化学偶联——是早期的双抗制备技术。主要通过化学偶联试剂，将两个完整的IgG或抗体片段，偶联成一个双抗。这种技术的优点在于速度快，且简单。但容易破坏抗原结合部位，对抗体活性产生影响，且制备过程中所使用的交联剂在安全性和致癌性方面存在不确定性。双杂交瘤细胞法——是将两株不同的杂交瘤细胞，通过细胞融合的方法合成双杂交瘤细胞株，再通过常规的杂交瘤筛选获得双抗。 并购优塾-发布于2021-7-12财务分析专业研究机构其优点在于生物活性较好，结构稳定。不过，由于两种杂交瘤细胞会产生