塔坚—发布于2021-1-27财务分析专业研究机构荣昌生物VS百奥泰VS东曜VS云顶新耀ADC药物产业链深度梳理本案，是我们近期关于生物制药产业链的系列研究报告之一。ADC（Antibody-drugconjugates），即抗体偶联药物，是一种由单克隆抗体药物和小分子细胞毒药物通过连接子偶联而成的集合体。它的存在的初衷，是为了中和生物药和化药的优点，提升治疗效果。相较于传统化疗药，具有更高的靶向性；相较于靶向药，又具有更高的细胞毒性。不过需要注意的是，过去较长的时间内，ADC药物都存在一定缺陷，其药效主要来源于小分子细胞毒药物，因此使用ADC药物仍会产生耐药性。ADC主要由单抗+连接子（Linker）+小分子细胞毒素三部分组成。它兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应，以及抗体药物的肿瘤靶向性。 塔坚—发布于2021-1-27财务分析专业研究机构ADC药物通过抗体与肿瘤细胞膜上的特异性抗原结合，诱发胞吞作用，使抗体连同其连接的小分子药物进入细胞，通过降解，使小分子药物释放进入细胞，从而诱导细胞凋亡。图：ADC结构及作用机理来源：国海证券由于ADC药物主要通过小分子药物发挥作用，而靶点主要用于定位肿瘤细胞。因此，ADC药物的靶点选择更为多样性，而不同的靶点则意味着不同的适应症。理论上来说，制药企业可以通过不同靶点与小分子药物的组合，制造出适用于各类肿瘤的药物。因此，ADC药物制造企业未来有可能进化为平台型公司。目前，全球共有11款ADC药物上市，涉及9个靶点。主要包括： 塔坚—发布于2021-1-27财务分析专业研究机构辉瑞的Mylotarg（CD33靶点）和Besponsa（CD22靶点）；Seattle分别和武田、安斯泰来合作研发的Adcetris（CD30靶点）、Padcev（Nectin-4靶点）；罗氏的Kadcyla（HER2靶点）和Polivy（CD79β靶点）；AZ的Lumoxiti（CD22靶点）、AZ/第一三共株式会社的Enhertu（HER2靶点）、Immunomdecis的Trodelvy（Trop-2靶点）、GSK的Blenrep（BCMA靶点）、乐天医药的Akalux（EGFR靶点）。图：全球上市ADC药品来源：塔坚研究而我国已上市药品相对较少，且涉及的靶点也较少。目前，在我国共有2款ADC药物上市。分别是：罗氏的Kadcyla（HER2靶点，2020 塔坚—发布于2021-1-27财务分析专业研究机构年上市）、Seattle/武田的Adcetris（CD30靶点，2020年上市），并无本土企业的药品上市。在研产品方面，主要涉及的靶点包括HER2、Trop-2、c-Met、CD20等，且除HER2、Trop-2两个靶点有临床进度较快的药品外，其余靶点均处于临床1期阶段。其中，处于NDA的药品，为荣昌生物（港市）的DisitamabVedotin（HER2靶点）；临床3期的药品包括：百奥泰的BAT8001（HER2靶点）、东曜药业的TAA-013（HER2靶点）；临床2期的为云顶新耀的Trodelvy（Trop-2靶点）。 塔坚—发布于2021-1-27财务分析专业研究机构图：ADC单抗在研企业来源：塔坚研究看到这里，对于这条产业链，我们需要深入思考的几个问题：1）ADC药物，未来发展空间究竟有多大？它的驱动力是什么？2）这条产业链的竞争格局究竟如何？几家龙头对比起来，什么地方是核心竞争力？ 塔坚—发布于2021-1-27财务分析专业研究机构（壹）接下来，我们围绕该治疗方法国内临床3期以上的两大靶点（HER2、Trop-2）中进度较快的几家企业，做对比：荣昌生物VS百奥泰VS东曜药业VS云顶新耀，梳理他们的对比逻辑。从2020年半年报收入结构上来看，除百奥泰有一款药品（阿达木单抗生物类似药）上市外，其余几家公司均没有药品上市。其中：百奥泰：其收入全部来源于格乐立（阿达木单抗生物类似药，2020年1月开始销售）；东曜药业：佣金收入占比77.6%，CMO/CDMO业务占比20.84%；云顶新耀（2020年一季度）：其收入全部来源于咨询服务收入。荣昌生物：其收入来源于政府补助等其他收入。 塔坚—发布于2021-1-27财务分析专业研究机构图：2020年中报收入结构来源：塔坚研究由于上述几家公司无药品上市（或药品刚刚上市），对比其历史收入增速和回报并无意义。因此，对于这些公司而言，我们首要任务就是知道它们何时能够扭亏。对比各家费用支出来看：图：2019年费用率情况（单位：%）来源：塔坚研究 塔坚—发布于2021-1-27财务分析专业研究机构我们以已经有药品上市的百奥泰为代表，来测算其盈亏平衡点的大致情况：1）毛利率——2020年3季度，其毛利率为88.82%，且从2020年一季度开始其毛利率持续提升，已经达到行业龙头水平。因此，我们假设其未来毛利率维持目前水平不变。2）销售费用率——目前，其销售费用率为50%，处于较高水平。考虑到随着销售规模的提升，其销售费用率可能会随之下滑。因此，我们保守假设，其未来销售费用率维持目前水平（50%）；乐观假设，下降至行业中位数水平30%左右。3）管理费用率——与其收入规模的关联性较少，因此，我们沿用在HER2产业链中对复宏汉霖的假设，预计未来其管理费用维持行业均值水平（2亿元）。4）研发费用率——2019年，百奥泰的研发费用为6.37亿元，是其亏损的主要原因，从绝对值上来看，在整个A股制药企业中排名第10位，较复宏汉霖的研发投入（6.08亿元）更高。 塔坚—发布于2021-1-27财务分析专业研究机构因此，我们同样沿用在HER2产业链中对复宏汉霖的测算（详见产业链报告库），乐观假设，未来其研发费用较目前水平增长20%，达到7.64亿元；保守假设，未来其研发费用增长30%，达到8.28亿元。综上各种信息和假设，对于百奥泰的盈亏平衡点的区间，可以有一个大致的测算：其达到盈亏平衡点的收入规模在16.39-26.48亿元。而百奥泰2022年的一致预测收入为18.05亿元，这意味着其有可能在2022年左右实现盈利。图：百奥泰盈亏平衡收入预测（单位：%/亿元）来源：塔坚研究对于其余三家公司，我们保守假设其毛利率维持行业中位数水平（68%），乐观假设毛利率维持头部厂商平均水平（86%），其余假设沿用百奥泰的各项假设。 塔坚—发布于2021-1-27财务分析专业研究机构通过测算，东曜药业、云顶新耀、荣昌生物的盈亏平衡点收入规模分别为7.66-24.91亿元、6.81-22.02亿元、11.11-36.53亿元，而2022年的一致预测收入分别为4.71亿元、3.84亿元、8.25亿元，这意味着这三家公司在2022年不一定能盈利。图：盈亏平衡点收入预测（单位：%/亿元）来源：塔坚研究行业内公司的财务情况了解后，我们接着来看，ADC疗法涉及的HER2靶点和Trop-2靶点，未来增长前景如何。（贰）传统治疗癌症的药物主要为：常规化疗药、小分子靶向药和单抗类药物。 塔坚—发布于2021-1-27财务分析专业研究机构通常，癌症的一线疗法为化疗药，不过由于化疗药在杀伤肿瘤细胞的同时，也会杀伤正常细胞，尤其是对生长发育旺盛的血液、淋巴组织细胞等的错杀，从而破坏人体免疫系统。因此，化疗药的特异性差，副作用大，耐药性强。随后，科学家开始研发小分子靶向药，相对于化疗药而言，由于可以精准定位肿瘤细胞，因此小分子靶向药的特异性强，副作用较小，不过耐药性仍然较强。而单抗药物则在保留了较强的特异性，以及较小的副作用的基础上，降低了患者体内肿瘤细胞的耐药性。不过，需要注意的是，小分子靶向药和单抗药物对于肿瘤的杀伤效果，均较化疗药弱。所以，科学家在寻找把两者结合的方法。ADC，是一类新型药物，可以理解为是化疗药和单抗的结合体。其既具有化疗药的高杀伤力，又具有单抗的高靶向性。因此，未来可能成为一类广谱抗癌药。 塔坚—发布于2021-1-27财务分析专业研究机构ADC药物的概念，其实早在1913年就已经被PaulEhrlich提出。不过，受限于药物合成的技术门槛较高，且长期存在脱靶等问题，ADC药物研发并不顺利。从ADC药物的研发历史上来看，其主要经历了三代技术变革：首代ADC药物的代表药物，为辉瑞的Mylotarg（2000年），用于治疗急性髓细胞白血病。不过，2010年，被辉瑞主动撤市。随后，通过调整剂量等方式，于2017年重新上市。该款药被撤市的原因，主要在于药效不好。我们具体来看：1）其linker采用不可降解方式，只对标志物高表达的细胞起作用。同时，其在酸性环境下不稳定，导致脱靶现象严重，使用后反而增加了死亡率；2）偶联方式为随机偶联，导致DAR（药物抗体比）值不可控，药效不稳定；3）采用鼠源单抗，靶向性低；4）小分子毒素采用传统的化疗药，毒性较低。 塔坚—发布于2021-1-27财务分析专业研究机构因此，第二代ADC药物围绕上述缺陷进行了改良：1）抗体选用了人源化单抗，降低免疫排斥反应；2）小分子毒素采用了毒性更高的微管抑制剂和DNA毒性药物，提高了整体药效。不过需要注意的是，这一代药物仍采用随机耦合的方式，导致DAR不均匀，且linker的稳定性问题仍然没有解决，脱靶现象仍然严重。第二代代表药物包括Seattle的Adcetris（2011年），以及罗氏的Kadcyla（2013年）。尽管这两款药存在一定缺陷，但由于药效有了较大提升，这两款药的商业化仍取得了一定程度的成功。其中，2019年Adcetris的销售额超过10.81亿美元，Kadcyla（即我们HER2中提到的T-DM1）的销售额为15.72亿美元。第三代ADC药物的改良，则围绕稳定DAR值，以及减少脱靶两方面来展开。其中，通过定点偶联的方式，DAR值的均一性问题得到了较大程度的解决。不过，需要注意的是，容易脱靶的问题仍然没有被完全解决。 塔坚—发布于2021-1-27财务分析专业研究机构第三代的代表药物为辉瑞的Besponsa（2017年）、Seattle的Padcev（2019年）、AZ/第一三共株式会社的Enhertu（2019年）、Immunomdecis的Trodelvy（2020年）等。图：三代ADC比较来源：浦银国际综上，ADC药物未来是否能够放量，主要看药效以及脱靶程度。若药效较强且稳定，脱靶现象减弱，则行业可能会迎来高增长。若脱靶问题无法解决，则行业很难快速增长。而每一次的技术升级，均围绕着优化ADC的四个核心因素展开——抗体、连接子（Linker）、小分子毒素、药物抗体比（DAR）。 塔坚—发布于2021-1-27财务分析专业研究机构注意，只要在这四个核心要素上进行升级，ADC的市场空间将远大于当前可测算的结果，当前，ADC市场规模较小，本质上问题还是副作用过大。而从ADC药品获批上市的进度来看，从2019年开始，其上市进程开始加快，每年均有3款ADC药品获批上市。图：各年份ADC药品上市数量来源：塔坚研究从国内外ADC药物的常见靶点上来看，国外主要以CD30、HER2为主，而我国则主要以HER2、TROP-2为主，与国外略有差异。可能由于CD30主要治疗的霍奇金淋巴瘤在我国的患病人数较少，仅有8000人左右。（肆）ADC行业的特点在于，企业一旦分别掌握四个核心技术要素，就可以搭建ADC的技术平台，理论上来说，制药企业可以依托于该平台， 塔坚—发布于2021-1-27财务分析专业研究机构通过对上面四个核心因素的组合，形成新的ADC药物，从而不断拓宽产品线，这样的研发效率要明显高于传统化药和其他生物制药。因此，ADC研发企业中，自研技术平台的企业较引进企业更好。同时，由于ADC药品的生产工艺复杂，且对各个环节均有较高要求。因此，ADC研发公司在自建产能的基础上，一般还会选择CMO外包生产。根据财通证券数据，ADC生产过程中，利用CMO外包方式占比达到70%。因此，未来ADC药品若能放量，将会带动CMO行业的增长。其中，我国CMO龙头为药明生物，但其全球市占率为1%左右。而全球龙头则为Lonza（12%）、Catalent（9