古根海姆大查房：DM1中的寡核苷酸平台专家讨论——siRNA能否靶向关键DMPK

2026-10-16 Guggenheim Securities 向向

专家观点：寡核苷酸药物发现专家威廉·德鲁里博士对用于治疗DM1的ASO、siRNA和PMO方法进行了讨论。他认为ARWR/SRPT平台在递送siRNA至肌肉方面具有潜力，但对其能否实现足够深的核内敲低表示怀疑。
DM1生物学：DMPK RNA中的扩展CUG重复序列会捕获MBNL蛋白，导致大部分突变DMPK RNA滞留在细胞核中。德鲁里博士估计，只有约10-20%的突变DMPK RNA到达细胞质，而野生型DMPK的大约一半可以到达。
机制比较：ASOs能高效进入细胞核，招募RNase H1降解突变型和野生型DMPK RNA；siRNA招募RISC进行RNA切割，但主要在细胞质中；PMO与扩展重复结合置换MBNL，但不具催化作用。

ASO vs siRNA：德鲁里博士认为ASO在核敲低方面比siRNA“好得多”，机制上更适合DM1。
ARWR/SRPT平台：他对ARWR/SRPT平台的预临床结果持谨慎态度，认为其与Avidity的数据差异不够显著，无法解决HARBOR结果提出的担忧。
递送挑战：内体逃逸是共同瓶颈，更好的组织摄取不一定意味着更多的活性药物到达核DMPK。
未来展望：德鲁里博士预计将出现配送创新，如基于小肽和适配体的较小载体，以及更新的核苷酸骨架化学方法。

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猜你想问

这份研报主要讨论了什么内容？

这份研报主要讨论了寡核苷酸药物发现专家威廉·德鲁里博士对用于治疗DM1的ASO、siRNA和PMO方法的讨论。专家认为ARWR/SRPT平台在递送siRNA至肌肉方面有潜力，但对其能否实现足够深的核内敲低表示怀疑，并比较了ASO、siRNA和PMO在DM1治疗中的机制差异。

寡核苷酸赛道未来发展趋势如何？

寡核苷酸赛道未来发展趋势包括配送创新，如基于小肽和适配体的较小载体，以及更新的核苷酸骨架化学方法。专家预计这些创新将有助于解决递送挑战，特别是内体逃逸问题，从而提高药物在核DMPK的到达效率。

研报重点分析了哪些方向？

研报重点分析了ASO与siRNA在DM1治疗中的机制比较，特别是核内敲低效果；评估了ARWR/SRPT平台的预临床结果，并指出其与Avidity数据的差异及HARBOR结果带来的担忧；探讨了递送挑战，如内体逃逸对药物到达核DMPK的影响。

当前DM1治疗市场现状如何？

当前DM1治疗市场主要依赖ASO、siRNA和PMO等寡核苷酸药物，但面临递送效率和核内敲低不足的挑战。DMPK RNA中的扩展CUG重复序列导致大部分突变DMPK RNA滞留在细胞核中，只有约10-20%到达细胞质。专家认为当前的药效学临床前模型可能高估了临床疗效。

研报中提示了哪些风险？

研报提示的风险包括ARWR/SRPT平台预临床结果与Avidity数据差异及HARBOR结果带来的不确定性；递送挑战，如内体逃逸限制药物到达核DMPK；以及当前药效学临床前模型可能高估临床疗效的问题。此外，专家指出残留的扩展RNA可能继续捕获MBNL，使得敲低的最后几个百分点仍具实际意义。