下一代颠覆性创新疗法系列1：靶蛋白降解迎来商业化元年

靶蛋白降解迎来商业化元年下一代颠覆性创新疗法系列1 为企业客户提供全方位的“产业+金融”研究服务！ 核心要点 TPD商业化拐点：ARV-471获批验证PROTAC成药能力，TPD(靶蛋白降解)进入产业兑现阶段。2026年5月1日，Arvinas的ARV-471获FDA批准上市，成为全球首个PROTAC药物，标志着靶蛋白降解从技术验证迈向商业化兑现。区别于传统小分子“占位抑制”，TPD通过诱导目标蛋白降解，有望突破不可成药靶点限制。当前PROTAC与分子胶双线并进，适应症从肿瘤向自身免疫等领域扩展，KT-621、NX-5948等关键管线持续推进。随着行业进入临床与商业化验证阶段，具备平台能力与差异化靶点布局的企业有望持续受益。 分析师及联系人 分析师：赵海春SAC:S1130514100001zhaohc＠gjzq.com.cn 分析师：甘坛焕SAC:S1130525060003gantanhuan＠gjzq.com.cn 内容目录 靶蛋白降解，有望成为下一代颠覆性治疗范式之一...................6机制：以清除取代占位，靶蛋白降解或成下一代治疗范式..........6时点：FDA批准首个Protac分子，靶蛋白商业化元年开启.........9赛道：泛素-蛋白酶体、自噬-溶酶体、DAC......................11PROTAC与分子胶，领跑蛋白降解领域.............................25中美领跑全球TPD赛道，早期管线呈爆发态势...................25技术路线分化与适应症拓展：PROTAC主流地位稳固，分子胶与自免领域快速崛起..................................................26头部企业管线集中度提升，BD交易验证商业化价值..............28行业风向跟踪.................................................30---PROTAC相关企业............................................30Arvinas：深耕肿瘤与神经领域的PROTAC技术先驱...............30Kymera：口服免疫降解赛道的差异化破局者.....................34Nurix：血液肿瘤与自身免疫疾病的TPD技术平台................39百济神州：国内蛋白降解领域领先者...........................44恒瑞医药：PROTAC管线稳健创新..............................49---分子胶相关企业............................................49BMS：搭建CELMoD平台引领分子胶技术迭代.....................49Monte Rosa：依托QuEEN AI平台解锁自免与肿瘤不可成药靶点....56Revolution Medicines：以非降解分子胶重塑RAS(ON)抑制范式...61 C4 Therapeutics：以TORPEDO平台构筑分子胶理性设计护城河....64苑东生物：收购上海超阳靶蛋白降解平台，开启第二增长曲线.....69诺诚健华：以VAV1分子胶切入自免疾病口服治疗新赛道..........71布局策略.....................................................72风险提示.....................................................73 图表目录 图表1：占位驱动vs.事件驱动..................................7图表2：PROTAC：兼具小分子便利性与大分子疗效的颠覆性技术......9图表3：靶向蛋白降解（TPD）赛道，从概念突破到首个NDA.........12图表4：靶向蛋白降解的两种途径...............................13图表5：泛素-蛋白酶体系统（UPS）蛋白降解机制.................14图表6：自噬-溶酶体系统介导的降解机制........................15图表7：全球PROTAC研发管线，Vepdegestrant居首...............18图表8：分子胶已被验证的百亿美元大单品（单位：亿美元）.......19图表9：PROTAC和分子胶的降解机制.............................20图表10：全球分子胶研发管线：Iberdomide居首..................21图表11：LYTAC降解胞外蛋白的机制.............................22图表12：DAC的分子结构（左图）和DAC的作用机制（右图）.......24图表13：各国TPD管线数量：早期项目呈爆发态势，中美领跑......25图表14：各国累计TPD管线数量持续上涨........................26图表15：各国新增TPD管线数量：中美领先......................26 图表16：全球TPD分子，PROTAC是主流，分子胶与新型降解技术快速崛起.............................................................27 量下观察到更高的ORR和PFS（右图）............................42图表33：Nurix 26年将迎来多个催化剂兑现......................44图表34：百济CDAC平台：涵盖20多个项目，包括降解抗体偶联物DAC45图表35：临床前数据显示：BGB-16673具高活性、高选择性和多突变类型覆盖.........................................................46图表36：BGB-16673具备BIC的疗效潜力（非头对头）.............46图表37：早期临床试验显示BGB-16673疗效优于pirtobrutinib(非头对头)..........................................................48图表38：BMS分子胶管线：新一代CELMoD分子胶即将获批..........50图表39：Iberdomide vs.现有临床IMiDs优势评估................51图表40：Iberdomide与Mezigdomide差异化定位..................53图表41：高缓解率与≥CR率支持Mezigdomide治疗线前移策略......54图表42：最常见的≥3级治疗相关不良事件主要为血液学毒性.......55图表43：Monte Rosa研发管线: 26年将迎来多款产品临床价值兑现.57图表44：VAV1是已被临床验证通路相关的上游靶点（左图）并有望口服治疗多种自免疾病（右图）.......................................58图表45：NEK7是NLRP3炎症小体组装的关键支架蛋白..............59图表46：Revolution研发管线：聚焦行业领先的RAS(ON)非降解分子胶开发...........................................................62图表47：Revolution 26年核心催化.............................64图表48：C4 Therapeutics研发管线：聚焦肿瘤和神经退行性领域TPD药物...........................................................65 图表49：Cemsidomide具备潜在同类最佳疗效的新一代CELMoD分子胶67图表50：Cemsidomide有望重塑二线多发性骨髓瘤治疗格局.........68图表51：C4 Therapeutics以单一3期同时锁定2L+加速审批与全线完全批准.........................................................69图表52：海超阳研发管线：布局各类TPD药物范式................70图表53：HP-001展现了Best-in-Class国产IKZF1/3分子胶的潜力..71 靶蛋白降解，有望成为下一代颠覆性治疗范式之一 机制：以清除取代占位，靶蛋白降解或成下一代治疗范式 （1）机制创新：从“占据驱动”到“事件驱动”的药理学飞跃。 传统小分子抑制剂或大分子药物的疗效高度依赖于药物在体内的暴露量和靶点占据率，这要求药物与靶点具有极高的亲和力，且患者必须持续服用高剂量的药物以维持血药浓度。这种化学计量学的作用方式往往导致全身性毒副作用。 与之形成鲜明对比，TPD遵循的是“事件驱动”的催化机制。在诱导靶蛋白完成泛素化标记后，PROTAC分子能够从三元复合物中解离出来，继续结合并催化下一个靶蛋白的降解。这种亚化学计量学（Substoichiometric）的催化特性带来了三个维度的巨大优势。 极低的给药浓度与高安全性：由于单一降解剂分子可以连续破坏多个靶蛋白拷贝，TPD可以在极低的组织分布浓度下发挥强大的药效。例如，NurixTherapeutics开发的BTK降解剂bexobrutideg（NX-5948），一个药物分子每小时能够催化降解高达10,000个BTK蛋白。这使得该药物即使在穿透血脑屏障（BBB）比率较低的情况下，依然能对中枢神经系统（CNS）内的微胶质细胞肿瘤产生显著的抑制作用。 降低亲和力门槛：降解剂与靶蛋白之间只需建立瞬时的弱相互作用即可触发泛素化级联反应，因此理论上所需的结合亲和力远低于传统抑制剂。 长效与持久的药效学表现：随着靶蛋白被物理清除，疾病通路的恢复完全取决于细胞重新合成该蛋白的速度，而非药物在血液中的半衰期。这种药效的累积效应使得长周期的低剂量给药成为可能，大幅提高了患者的依从 性并减少了毒性反弹。 来源：《Induced protein degradation for therapeutics: past, present, and future》，国金证券研究所 （2）彻底攻克获得性耐药机制。 在实体瘤和血液恶性肿瘤的靶向治疗中，获得性耐药是导致治疗失败的首要原因。癌细胞往往通过基因突变改变靶蛋白的活性结合位点构象，或通过代偿性过表达大量的靶蛋白来抵消抑制剂的作用。 TPD技术为这些世纪难题提供了终极解决方案。 首先，TPD无视活性位点突变。由于PROTAC分子只需要结合靶蛋白表面的任意口袋即可诱导降解，它完全不依赖于蛋白质的催化活性中心。 其次，清除具有“支架功能”的激酶。许多靶蛋白（如BRAF、FAK、IRAK4） 不仅具有催化激酶的活性，还充当着信号传导复合物中的物理“支架”。传统抑制剂仅能封闭其催化功能，但无法阻止激酶作为支架继续介导蛋白质-蛋白质相互作用（PPI），从而导致肿瘤细胞的免疫逃逸或转移。TPD通过物理移除整个蛋白质，不仅消除了催化功能，还彻底粉碎了其支架网络。 （3）攻克人类蛋白质组中的“不可成药”靶点。 在人类基因组编码的约20,000种蛋白质中，仅有不到20%的蛋白质拥有能够被小分子药物紧密结合的深层疏水结构域。剩余的80%——包括绝大多数转录因子（TFs）、支架蛋白和非酶调节因子——由于表面平坦、缺乏明确的配体结合口袋，长期以来被制药界视为“不可成药”的靶点。 TPD技术的出现