2025清洁验证技术指南

概述

• 目的：指导和规范药品生产设备及部件的清洁验证，提升技术水平，降低污染风险，确保用药安全。
• 定义：清洁验证是有文件和记录证明所批准的清洁规程能有效清洁设备，使之符合药品生产的要求。
• 范围：适用于化学药品、中药制剂和生物制品等药品生产的清洁验证工作。
• 基本原则：
  • 全生命周期管理：清洁验证分为清洁工艺设计和开发、清洁工艺验证、持续清洁工艺确认三个阶段，贯穿药品生命周期。
  • 质量风险管理：基于科学知识和经验评估清洁验证风险，使用风险管理工具评估和控制潜在危害。

清洁验证风险管理

• 清洁验证总计划：基于风险评估制定，描述开展清洁验证的总体计划、基本原理和方法。
• 最差条件的评估：
  • 产品/设备分组：采用“分组/分类法”选取组内最差条件的产品或设备进行验证。
  • 残留标记物：选择活性成分、辅料、工艺中间体、副产物等作为残留标记物进行检测。
  • 最差清洁参数：考虑最短的手工清洁时间/次数、最差的清洁温度/压力/流速、最低的清洁剂浓度/体积、最长的生产时间/待清洁保留时间等。
  • 待清洁保留时间（DHT）：评估生产工艺结束后到设备清洁的最大允许时间间隔。
  • 已清洁保持时间（CHT）：考虑清洁后至使用前的时间间隔影响，重点关注外部污染和微生物繁殖的可能性。
  • 阶段性生产：考虑批间的清洁程度，至少安排三个连续相同批次数/时间的阶段性生产实施验证。
• 待清洁设备表面对清洁工艺的影响：
  • 与产品直接接触设备表面：重点关注，计算总表面积以确定残留限度的可接受标准。
  • 与产品间接接触设备表面：包含冻干机板层、托盘干燥器腔体等，验证程度基于风险评估。
  • 非产品接触设备表面：通常不需要清洁验证，但应作为清洁策略的一部分。
• 取样点的确定：对设备/系统所有位置进行风险评估，选取代表性的易残留和/或难清洁的位置进行确认。

清洁工艺设计和开发

• 概述：清洁工艺设计和开发是清洁验证生命周期的起点与基础，决定清洁工艺的科学性、有效性和可重现性。
• 清洁工艺设计：主要有自动化清洁、手工清洁、半自动化清洁三种方式，根据设备清洁的位置可以分为在线清洁、离线清洁。
• 清洁剂的选择：
  • 选择原则：去除产品残留与微生物等能力、与设备的相容性、易去除、低毒性等。
  • 常用清洁剂：水及水溶性清洁剂、有机溶剂、配方清洁剂等。
• 清洁工艺关键质量属性和清洁关键工艺参数的识别：
  • 关键质量属性：活性成分、活性成分降解物、辅料、清洁剂残留、微生物残留等。
  • 关键工艺参数：时间、作用、浓度和温度。
• 可接受标准：
  • 以目视检查为依据的限度：无可见残留物。
  • 活性物质和/或清洁剂等残留限度：
    • 基于健康的暴露限度（HBEL）：每日可接受暴露量（ADE）或每日允许暴露量（PDE）。
    • 基于药物活性成分治疗剂量的计算：药物残留限度为上批产品活性成分的最低日治疗剂量的1/1000。
    • 基于残留物浓度传统默认值的计算：一般残留物浓度限度为十万分之一（10ppm）。
    • 专用设备（组件）限度的计算：活性成分残留限度可适当放宽，通常可基于风险设定一个标准。
    • 中药制剂限度的计算：评估确定指标成分作为残留标记物或选择非专属性方法，相互结合进行验证。
    • 生物制品限度的计算：考虑降解作用，活性成分的残留限度仍可采用与化学药品清洁验证同样的计算方法。
  • 微生物和/或细菌内毒素限度：非无菌生产可将下一个产品的微生物限度标准作为可接受水平，有细菌内毒素限度要求的产品通常检测最终淋洗水。
• 清洁工艺开发实验：包括实验室测试和清洁工艺放大测试两个阶段。
• 清洁标准操作规程及清洁记录的制定：清洁操作规程应详细规定设备的拆卸程度、清洁过程和清洁方法，清洁记录应包括清洁关键工艺参数、检查结果等内容。

清洁验证

• 清洁验证方案设计与执行：通过风险评估确定清洁验证关键点，编写清洁验证方案，确保清洁验证全部关键要素得到执行。
• 清洁验证报告：收集清洁验证相关数据和结果，并进行汇总分析，完成最终清洁验证报告。
• 取样方法：
  • 擦拭取样：适用于特定表面残留物的分析，可对较难清洁区域进行取样。
  • 淋洗取样：在相关设备表面采用流动的溶剂去除残留物，然后检测冲洗液中残留量。
  • 注意事项：合理设定取样顺序、取样位置，避免多次取样之间的相互影响。
  • 取样回收率：证明取样方法可用来充分测量或量化设备表面残留物的研究。
  • 取样人员的培训和资质确认：培训应当至少包括学习取样步骤，资质确认取决于取样类型。
• 分析方法：
  • 分析方法的选择：考虑可用的仪器、检测速度、检测技术的专属性、取样限制、检测限/定量限、响应值的线性、能否在线检测、检验成本等。
  • 常用分析方法：感官评价、液相色谱法、紫外/可见分光光度法、总有机碳法、电导率法、pH值法等。
  • 其他分析方法：光谱法、光学显微法、酶联免疫分析法、毛细管电泳、原子吸收法和电感耦合等离子体技术、分子生物学技术、离子迁移光谱等。
  • 微生物和细菌内毒素分析方法：微生物残留包括生物负载和细菌内毒素，分析方法通常为药典方法。
  • 分析方法的验证：细菌内毒素检验方法通常是药典方法，无需进行方法验证，确认其适用性即可。清洁验证的重点之一是确定残留限度，然后使用分析方法测定清洁后设备表面的残留，分析方法应当经过适当的验证。

持续清洁工艺确认

• 日常监测：首次清洁验证后，日常清洁时，需对已验证的清洁关键工艺参数进行持续性监测，以证明清洁工艺持续符合要求。
• 变更控制与风险管理：对影响清洁效果的所有变化进行评估和监督，以确保清洁工艺处于持续的受控状态。
• 定期回顾审核：基于产品生命周期的验证理念，应对清洁工艺验证状态进行定期回顾审核，其频率应基于风险评估确定，并根据回顾审核结果，决定是否开展再验证。