2025清洁验证技术指南

目录 1概述.........................................................................................................1 1.1目的................................................................................................11.2定义................................................................................................11.3范围................................................................................................2 2.1全生命周期管理的原则...............................................................32.2质量风险管理的原则...................................................................4 3清洁验证风险管理................................................................................5 3.1清洁验证总计划...........................................................................63.2清洁验证最差条件的评估...........................................................63.3待清洁设备表面对清洁工艺的影响.........................................113.4取样点的确定.............................................................................12 4清洁工艺设计和开发..........................................................................13 4.1概述..............................................................................................134.2清洁工艺设计.............................................................................144.3清洁剂的选择.............................................................................154.4清洁工艺关键质量属性和清洁关键工艺参数的识别.............174.5可接受标准.................................................................................184.6清洁工艺开发实验.....................................................................284.7清洁标准操作规程及清洁记录的制定.....................................28 5清洁验证...............................................................................................30 5.1清洁验证方案设计与执行.........................................................305.2清洁验证报告.............................................................................315.3取样方法.....................................................................................315.4分析方法.....................................................................................37 6.1日常监测.....................................................................................426.2变更控制与风险管理.................................................................426.3定期回顾审核.............................................................................43 参考法规、指南和文献..........................................................................69 1概述 1.1目的 为指导和规范药品上市许可持有人、药品生产企业（含原料药登记人）等对药品生产设备及部件清洁验证的科学管理，提升清洁验证技术水平，有效降低药品生产过程中污染与交叉污染的风险，确保患者的用药安全，制定本指南。 本指南明确了清洁验证的总体原则、方法及清洁验证核心理念，旨在为行业提供技术参考。本指南仅作为药品上市许可持有人、药品生产企业（含原料药登记人）等单位，以及药品监管部门在开展或检查生产设备及部件清洁验证时参考使用，不具有强制性。 本指南基于目前的认知与科技水平起草，并不限制新技术与新方法的引入。企业可以采用经过验证的替代方法，达到药品生产质量管理规范的相应要求。 1.2定义 我国《药品生产质量管理规范（2010年修订）》附录《确认与验证》中规定了清洁验证的含义，即：有文件和记录证明所批准的清洁规程能有效清洁设备，使之符合药品生产的要求。 本指南所述清洁验证旨在证明产品生命周期内某个清洁工艺能够将生产设备中的残留物，例如残留的产品（降解产物）、清洁剂及微生物等，清除至可接受水平，使之符合药品生产要求，并形成有效证明文件。 1.3范围 适用于化学药品（包括原料药和制剂）、中药制剂和生物制品等药品生产的清洁验证工作。 2基本原则 2.1全生命周期管理的原则 清洁验证生命周期，可分为清洁工艺设计和开发、清洁工艺验证、持续清洁工艺确认三个阶段。对比传统清洁验证理念，清洁验证生命周期理念的重点从执行清洁验证扩展至清洁工艺的设计开发和持续清洁工艺确认，同时将清洁验证融入到药品生命周期的各阶段中。 阶段1-清洁工艺设计和开发：创建清洁验证计划或验证策略文件并据此开展工作，内容包括：分析残留物特性，确定基于健康的暴露限度（Health-Based Exposure Limits，HBEL），选择清洁剂，开发清洁工艺，根据质量风险管理原则定义清洁关键工艺参数，审核设备设计，产品分组，设备分组，定义可接受标准，开展取样回收率与分析方法研究。 阶段2-清洁工艺验证：包括确认设备，审核公用设施系统的准备情况，选择取样位置、取样方法和取样策略，完成回收率研究，确定并完成分析方法验证，论证验证批次数，起草清洁验证方案，培训人员，执行清洁验证方案，输出验证报告。 阶段3-持续清洁工艺确认：包括日常监测，定期回顾审核，变更后的评估及再验证。 通常，在药品研发阶段就需要收集用于清洁验证的药理、毒理等研究数据，为开发清洁工艺提供科学数据；在药品技术转移阶段可进行清洁确认；在药品生产及上市后阶段开展清洁验证和持续清洁工艺确认。在某些情况下，通过后一阶段获取的知识或数据的积累，清洁工艺可能需要回到上一阶段进行设计开发或验证。 2.2质量风险管理的原则 质量风险管理适用于本指南的全部内容，在清洁验证过程中，应当遵循以下基本原则： （1）应当根据科学知识及经验对清洁验证的风险进行评估，风险评估通常基于对产品质量和对患者影响的分析，最大程度降低药品的污染和交叉污染，保证药品质量； （2）需要使用风险管理工具评估和控制潜在危害、降低风险、建立或完善清洁工艺。质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在的风险级别相适应； （3）风险管理流程是动态的、持续改进的。风险管理结果应当作为改进质量管理的一部分，应当定期审核风险管理输出内容，以确保其适用性。 药品上市许可持有人和药品生产企业应当基于法律、法规、规章和国家标准要求，充分理解并遵守相关要求。科学地应用风险管理有助于达到控制措施与收益整体平衡，促进药品上市许可持有人或药品生产企业的合规性，但是不能免除药品上市许可持有人或药品生产企业遵守法律法规及相关规范的责任。不能通过质量风险评估来规避法规的要求。 3清洁验证风险管理 风险管理贯穿于清洁验证的整个生命周期，有助于从风险的角度确定确认与验证的范围及程度。清洁验证生命周期中风险管理的应用举例见表3-1。 3.1清洁验证总计划 应当基于风险评估制定清洁验证总计划，以指导清洁验证的开展。清洁验证总计划可以单列，也可以纳入验证总计划之中，或以其他形式的文件呈现，并经质量管理部门审批。 清洁验证总计划应当描述开展清洁验证的总体计划、基本原理和方法。该计划对清洁验证的理念和策略进行描述，用于支持验证活动的实施，确保计划和各验证方案的所有要素都得到执行。 另外，对于处于研发阶段的药物或不经常生产的产品，可采用每批生产后确认清洁效果的方式替代清洁验证。 3.2清洁验证最差条件的评估 设计清洁验证方案时，需考虑在最差条件下完成一定次数的验证。最差条件的评估应在验证方案或单独文件中描述，最差条件的评估包括最差条件的产品/设备、残留标记物、最差的清洁参数、最长的生产后待清洁保留时间、最长的已清洁保持时间、阶段性生产中最大批次数和/或连续生产最长时间等。 （1）最差条件的产品/设备 开展清洁验证时，通常会存在多个产品或多个设备使用同一清洁工艺的情况，可以对所有产品或所有设备全部进行清洁验证，也可以采用“分组/分类法”选取组内最差条件的产品或者设备来代表整组进行验证。使用“分组/分类法”时，应当选择最难清洁的产品或者设备作为代表实施清洁验证。 a.产品分组 使用“分组/分类法”对产品分组开展清洁验证时，应当对残留标记物溶解度、毒理学数据和清洁难易程度等进行风险评估，并确定最差条件的产品（最差条件的产品是最难清洁产品的残留物和产品的最低清洁限度的组合）。原则上，具有相似活性（或毒性）、溶解性、可检测性的产品可以采用相同的清洁工艺，确定的清洁工艺应当满足最差条件的产品的残留要求。 组内产品使用相同清洁工艺，选取组内最难清洁的产品为代表进行验证。如果可以将最难清洁的产品清洁到所有产品最低可接受标准的水平，则所有采用相同清洁工艺的产品均被视为通过清洁验证。 组内最难清洁产品的评估有多种方法。活性成分、辅料和/或降解产物等的特性都会影响相对可清洁性，包括但不限于溶解度、组成占比（含量/浓度）、黏度和吸附性（根据试验结果或操作者的经验）等。当以上理论数据评估无法为可清洁性提供充分证明时，应通过实验研究确定相对可清洁性，例如，可以