治疗用重组蛋白药物上市许可申请质量综述资料撰写指导原则（征求意见稿）

目录 一、前言..................................................................................1 三、主要内容..........................................................................2 （一）2.3.1引言...............................................................2（二）2.3.S原料药..........................................................22.3.S.1基本信息........................................................22.3.S.2生产................................................................22.3.S.3特性鉴定......................................................112.3.S.4质量控制......................................................132.3.S.5对照品..........................................................152.3.S.6包装系统......................................................162.3.S.7稳定性..........................................................17（三）2.3.P制剂............................................................182.3.P.1剂型及产品组成...........................................182.3.P.2产品开发.......................................................182.3.P.3生产工艺.......................................................212.3.P.4辅料的控制...................................................242.3.P.6对照品...........................................................242.3.P.5制剂的质量控制............................................252.3.P.7包装系统.......................................................282.3.P.8稳定性...........................................................29 （四）2.3.A附录...........................................................302.3.A.1设备设施......................................................302.3.A.2外源因子安全性评价..................................302.3.A.3辅料..............................................................31（五）2.3.R区域性信息...............................................312.3.R.1资料汇总......................................................312.3.R.2制造和检定记录..........................................31 一、前言1 近年来，随着生物医药产业的快速发展，生物制品上市申请数量持续增长，其中治疗用重组蛋白药物的申报数量占比尤为突出。 为进一步规范并提高治疗用重组蛋白药物上市许可申请的药学研究资料质量，更好地服务申请人，本指导原则基于ICH M4Q（R1）总体框架，提出CTD申报资料模块二中2.3质量综述的资料撰写要求。 本指导原则仅为治疗用重组蛋白药物上市许可申请时的资料整理和撰写方面的要求，不涉及具体的研究技术要求。相关技术要求应参照现行版《中国药典》以及ICH指导原则、生物制品相关技术指导原则执行。 申请人应结合所申报品种的特异性，结合实际研究情况，对具体的项目进行增加或删减；对于认为不必提交的某项或某些研究，应标明不适用，并提出充分依据。指导原则提供了大量表格作为应总结信息的示例，申请人亦可选择其他合适的形式进行总结，但汇总信息的详细程度应与表格所体现内容层级一致。 本指导原则仅代表当前的观点和认知，随着ICH等技术指南的更新，本指导原则中相关内容将不断完善与更新。 二、适用范围 本指导原则主要适用于治疗用重组蛋白药物上市许可申请时，模块2.3质量综述的资料撰写。其他药物如含有重组蛋白组分，其上市许可申请资料中模块2.3质量综述的撰写也可参考本指导原则。 三、主要内容 在模块二中，2.3质量综述部分建议按照以下格式及要求撰写。 （一）2.3.1引言 引言应包括原料药的专有名称、非专有名称或通用名称（如已核定），公司名称、剂型、规格、给药途径、拟定的适应症。 （二）2.3.S原料药 2.3.S.1基本信息 提供药品基本信息，包括名称、品种代码（如有）、氨基酸序列、结构特征及示意图、分子式和分子量、理化特性、生物学和免疫学特性等。 2.3.S.2生产38 2.3.S.2.1生产商 应提供以下信息：生产厂、检定厂的名称、地址、职责等。如有，应明确至生产车间/生产线，并与有效期内药品生 产许可证中载明信息一致。建议列表提供。42 2.3.S.2.2生产工艺和过程控制43 简述生产工艺流程：例：细胞库复苏→种子扩增→ 2000L44生产培养→亲和层析→……→原液。建议提供工艺流程图。45明确是否涉及多个反应罐或多条生产线，如有需进行说明。46 列明工艺重点信息，可参考下表47 2.3.S.2.3物料控制48 2.3.S.2.3.1上游构建和细胞库 目的基因：提供目的基因来源、筛选方法、序列改构及理由。提供目的基因序列、氨基酸序列。 表达载体：提供表达载体来源，说明最终重组表达载体52是否经酶切和/或测序确认。明确重组表达元件来源和功能，53建议列表提供。54 宿主细胞/宿主菌：明确宿主细胞/宿主菌的来源，宿主菌55表型和基因型；说明宿主细胞/宿主菌是否有基因层面的操作56或改构、传代历史。宿主细胞库相关信息及检定结果（如有，57建议列表提供）。58 工程细胞：应提供基因转导/转染方法、筛选条件和评估指标、单克隆挑选方法，工程细胞编号。结合单克隆筛选方法评估工程细胞的单克隆性概率，并对为确证细胞库单克隆性所进行的研究验证项目、方法和结果进行总结。 细胞库建立：应说明细胞库建立使用的培养基、冻存培养基。明确细胞库信息，以及临床研究期间是否发生过细胞 库的变更。65 应提供EOPC/体外限传代次细胞（LIVCA）相关信息。 66 细胞库检定：应说明检定依据，、检定机构，并以表格形 67式提供细胞库检定结果。68 传代稳定性：提供研究方案、考察项目和研究结果。 69 明确拟定的细胞限传代次。70 储存稳定性：应提供研究方案、考察项目和研究结果。 71 提供细胞库储存稳定性研究承诺。72应对上游构建部分进行评估，说明是否符合现行版《中73 国药典》及相关指导原则要求，以及是否可以支持商业化生产。 2.3.S.2.3.2其他生产用原材料 应说明生产用原材料的管理策略及依据的法规要求，如现行版《中国药典》，或符合其他相关法规。 应说明细胞建库及生产过程中是否使用人源/动物源原材料，如有需列表明确种类及来源；并提供BSE/TSE声明。 如涉及自制原材料，应说明是否使用人源/动物源原材料，提供上游构建与细胞库、生产工艺、质量研究与标准、稳定性研究等的总结资料。 2.3.S.2.4关键步骤和中间体的控制 应提供本品关键步骤、关键工艺参数、过程控制项及可接受标准、中间产品控制情况。下表以供示例： 关键步骤及关键工艺参数：87 过程控制：88 中间产物储存条件 中间产物方法学验证：根据实际情况汇总。 90 2.3.S.2.5工艺验证和/或评价91 工艺验证：明确工艺验证批次信息。92 应提供各批次生产工艺参数、过程控制检测结果、表达量、回收率等汇总数据，说明原液工艺生产的批间一致性。 缩小模型（如有）：如建立了缩小模型，应说明缩小模型建立的策略，以及是否与商业化规模等效。说明建立的缩小模型应用于哪些研究（如病毒去除/灭活、杂质去除、寿命研究、工艺表征等）。 杂质去除：应明确研究方法（如小规模验证，或商业规模检测、或风险评估）、研究用样品来源批次及工艺。应对工艺的杂质去除能力进行总结，建议列表提供。 中间产物暂存：应提供需放置的中间产物的稳定性研究102方案（如有），或提供中间产物暂存条件和时间的制定依据。103 建议以下表形式总结：104 应提供稳定性研究证实的暂存时长、目前代表性工艺实105际生产暂存时长及最终确定的中间产物暂存要求，下表以供106示例：107 层析介质/滤膜使用寿命：应说明研究方法（如缩小规模 验证）和考察指标。109 层析介质/滤膜清洁及储存验证：应明确研究方法、考察指标及结果。 与一次性组件相容性：应基于原液生产过程中接触到的一次性耗材进行风险评估，明确评估依据和风险等级；并提供最终拟定的相容性研究方法、研究结果等的总结。 培养基和缓冲液暂存：应明确研究样品选择策略；并提 供研究方案、研究样品、考察项目及结果总结。116 原液运输验证（如有）：应明确实际原液运输路线、运输容器。提供研究方案，包括研究样品批次信息、研究条件、检测项目、研究结果的总结。评估运输验证及稳定性研究是否可支持原液运输。 如有本文未涉及的其他的验证研究，应一并提供总结。 应对原液生产工艺验证情况进行评估，包括生产批次，研究项目，验证过程中发现的与工艺有关的偏差及整改措施，是否涉及验证后对工艺参数和过程中控制的调整等。对验证过程中出现的批间差异进行分析评估，说明工艺验证是否达到了预期的目的。 2.3.S.2.6生产工艺的开发 1、对当前工艺开发及工艺研究的总结 应明确本品质量概况、关键质量属性及与临床安全有效129性的关系。建议列表提供：130 如涉及，应明确在工艺开发中使用的风险评估工具、评131分规则、划分工艺参数类别的标准。明确工艺开发的方法，132 如单一变更量法或实验设计（Designof Experiments，DOE）。133 总结经工艺开发确定的关键/主要工艺参数、研究范围、生产134范围及对质量属性或工艺性能的影响。135 2、临床期间变更情况的总结。136 应提供历史代表性批次、规模、用途等信息。必要时还包括补充的非临床以及临床研究信息。建议列表提供： 临床期间原液生产工艺变更情况：139 应列明变更事项（如有多次变更，可视情况扩展下 140表），并提供概述。141 简述历次变更的可比性研究策略和结果。 应对工艺变更历史进行评