创新药周报20260315：Kv7.2 7.3开放剂azetukalner治疗FOS Ⅲ期成功

Kv7.2/7.3开放剂azetukalner治疗FOS III期成功 2026-03-15证券分析师刘浩执业编号：S0360520120002邮箱：liuhao@hcyjs.com 联系人段江瑶邮箱：duanjiangyao@hcyjs.com联系人吴昱爽邮箱：wuyushuang@hcyjs.com 本报告由华创证券有限责任公司编制 卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。请仔细阅读PPT后部分的分析师声明及免责声明。 第一部分 本周创新药重点关注01 国内创新药回顾全球新药速递0203 靶向Kv7.2/7.3治疗癫痫 KCNQ基因编码的电压门控钾通道Kv7是最早与人类疾病建立关联的离子通道之一，早在1998年，KCNQ2和KCNQ3基因首次被发现，其突变可导致良性家族性新生儿痉挛，这一发现首次揭示了人类特发性广泛性癫痫综合征的分子病因。 KCNQ家族蛋白包含Kv7.1-Kv7.5（即KCNQ1-5）五个亚型，均具有典型的六跨膜结构域特征：S4螺旋富含带正电荷的精氨酸残基，构成电压传感器（当膜电位发生去极化，S4螺旋受电场力推动在膜内发生位移，从而启动通道的开启过程）；P-loop结构则带有Thr-x-x-Thr-x-Gly-Tyr-Gly共识序列，筛选K+快速穿过通道（精准识别K+，排除Na+）。 研究表明，Kv7.2与Kv7.3形成的异源多聚体通道是M电流的核心分子基础，该电流通过增强动作电位频率适应能力，在调节神经元兴奋性和拮抗癫痫活动中发挥主导作用。Kv7.2与Kv7.3这两个亚基在大脑中呈重叠分布，于海马、新皮层和丘脑等癫痫关键脑区高表达，而在多数其他组织中不表达；其基因突变可引发神经元异常放电，导致癫痫发作。因此，Kv7.2/7.3成为抗癫痫药物的重要靶点，其调节剂有望为难治性癫痫患者提供新的临床选择。 Kv7.2/7.3开放剂的竞争格局 全球首个Kv7.2/7.3开放剂的抗癫痫药物瑞替加滨，曾因疗效显著于2011年获批上市，但因皮肤及视网膜色素沉积等严重副作用，后于2017年撤市。新一代Kv7.2/7.3开放剂通过结构优化、提高靶点选择性等方法，规避瑞替加滨曾面临的安全性风险。 Xenon：azetukalner多个适应症进入III期临床 Xenon Pharmaceuticals是一家处于临床后期的、专注于神经科学领域的生物制药公司，致力于发现、开发和商业化针对离子通道的创新疗法，以治疗癫痫、抑郁症和疼痛等具有高度未满足医疗需求的疾病；其核心产品azetukalner（XEN1101）是目前临床进度最领先的Kv7钾通道开放剂，通过调节该通道来降低神经元的过度兴奋性，具有独特的抗癫痫和潜在抗抑郁双重机制，主要集中在癫痫和情绪障碍两大疾病谱系进行临床开发，目前在局灶性癫痫发作（FOS）、原发性全身强直-阵挛发作（PGTCS）、重度抑郁障碍（MDD）和双相抑郁（BPD）均已进入III期临床。 FOS适应症进展最快，III期X-TOLE2已读出积极顶线数据：癫痫是一种病因复杂的神经系统疾病，全球患者超5000万，中国患者约1000万，其特征是反复发作、不可预测的脑部异常放电而引起的短暂大脑功能障碍。患者发作时表现为突发意识丧失、肢体抽搐、感觉异常（如幻视、幻听）或自主神经功能紊乱等，严重时危及生命。癫痫主要分为局灶性癫痫（占60%，发作起源于特定脑区，局部症状）和全面性癫痫（全脑异常放电，全身性症状或意识障碍）。癫痫通常通过多重治疗或多种抗癫痫药物（ASMs）同时使用来控制，以改善发作控制。但多达一半的FOS仍然处于无法控制的癫痫发作状态，称为难治性癫痫，临床存在较大为满足需求。 此外，抑郁症可能涉及神经元网络过度兴奋与同步化异常，Kv7通道通过降低神经元兴奋性，可能修复失调的神经回路，有望继癫痫后打开更为广阔的精神神经疾病市场。 Xenon：azetukalner治疗FOS III期成功，预计26Q3NDA 2026年3月9日，Xenon的核心产品azetukalner在治疗成人局灶性癫痫发作（FOS）的关键III期X-TOLE2临床试验中取得了积极的顶线结果。基于此次优异的数据，公司计划于2026年第三季度向FDA提交NDA；若获批，azetukalner将成为唯一可用于治疗癫痫的Kv7钾通道开放剂。 III期X-TOLE2试验、IIb期X-TOLE试验：主要终点 该试验旨在评估azetukalner作为口服辅助疗法，每日一次随餐给药时在FOS成人患者中的有效性、安全性和耐受性。受试者均为高度难治性癫痫（既往ASM治疗中位数：5种），基线期癫痫发作频率为每月12.75次，且51.3%的受试者正在同时使用3种抗癫痫药物。 FOS月度发生频率（主要终点）：25mg和15mg剂量组从基线到第12周每月局灶性发作频率的平均百分比变化（MPC）分别为-53.2%和-34.5%（vs安慰剂组-10.4%）。25 mg组的安慰剂校正后为-42.7%，优于此前完成的IIb期X-TOLE研究，该研究显示25 mg剂量组在8周内的安慰剂校正MPC为-34.6%（25 mg组-52.8%vs安慰剂组-18.2%）。 III期X-TOLE2试验：安全性 50%应答率（RR50）（关键次要终点）：25 mg组和15 mg组分别有54.8%和37.6%的受试者，其每月FOS频率较基线水平降低了至少50%（vs安慰剂组20.8%）。 Azetukalner的安全性及耐受性特征与此前已披露的X-TOLE研究数据保持一致。治疗组最常见的TEAE包括头晕（20.5%）、头痛（8.8%）、嗜睡（8.8%）和疲劳（7.6%）；安慰剂组常见TEAEs分别为头晕（3.2%）、头痛（6.4%）、嗜睡（7.2%）和疲劳（6.4%）。25 mg组、15 mg组和安慰剂组中分别有14.5%、4.8%和3.2%的受试者因发生TEAE而终止治疗；分别有5.6%、3.2%和2.4%的受试者发生了严重TEAE。 Xenon：azetukalner治疗MDD III期数据预计27H1读出 重度抑郁症（MDD）是全球致残主因之一，患者平均潜在寿命损失达12.8年。快感缺失（即对既往愉悦日常活动丧失兴趣或快感）作为核心诊断特征，常独立于其他症状持续存在，显著降低患者生活质量并恶化治疗预后。传统理论以单胺类神经递质失调解释MDD病理机制，但现有证据表明，该病涉及从分子到神经回路的多层面功能异常，尤其表现为奖赏处理能力受损及前额-纹状体环路功能障碍。 当前口服抗抑郁药仍是主流治疗手段，但多数药物通过调节单胺通路起效，存在疗效延迟、残留症状及体重增加、性功能障碍等不良反应，导致治疗依从性不佳。针对快感缺失的特异性治疗药物尚属空白。 II期概念验证性研究X-NOVA的数据表明，azetukalner有潜力改善MDD患者的抑郁症状，特别是快感缺失症状显著改善。X-NOVA研究纳入168名18至65岁MDD患者，随机分配至10mg、20mgazetukalner或安慰剂，每日一次随餐给药，持续6周，随访4周，试验中不允许同时服用抗抑郁药。 主要终点：第6周时，20 mg组的MADRS评分（用于评估抑郁程度）较基线的变化量为-16.94（vs安慰剂组-13.90，p=0.135），未达到统计学显著性，但具有临床意义。使用HAM-D17量表（探索性终点）评估抑郁症状时，20mg组对安慰剂的抑郁症状改善显著。 次要终点：第6周时，20 mg组的SHAPS评分（用于评估快感缺失）相对基线的变化为的-7.77（vs安慰剂组-5.30，p=0.046）。 针对MDD的III期X-NOVA2和X-NOVA3研究正在进行中；X-NOVA2的关键顶线数据预计将于2027年上半年公布。资料来源：Noam N Butterfield,et al.,Azetukalner, a Novel KV7 Potassium Channel Opener, Biohaven：opakalim治疗FOS III期数据预计26H2读出，MDD开发暂停 Opakalim（BHV-7000）是一种强效且具有选择性的Kv7.2/7.3钾通道激活剂，可用于调节癫痫发作时的神经高兴奋状态。Opakalim在结构和药理学特性上均有别于其他的钾通道激活剂，且对GABAA受体的激活作用极微，相较于其他抗癫痫药物有望提供更好的耐受性。Opakalim在局灶性癫痫和全面性癫痫适应症已进展至III期，MDD适应症进展至II期。 FOS关键性临床研究结果预计将于2026H2公布：Biohaven公司在2026 JPM大会上公布了opakalim在一项针对FOS的正在进行的开放标签扩展（OLE）临床研究中的初步数据。数据显示，与治疗前基线相比，患者的癫痫发作频率出现了具有临床意义的降低。在接受每日一次75 mgopakalim治疗并完成了至少6个月OLE疗程的大多数受试者中，其癫痫发作频率较治疗前基线降低了≥50%。该药物显示出良好的耐受性，且CNS相关AE发生率较低。 Opakalim（BHV-7000）vsazetukalner II期MDD试验未达到主要终点，公司基于战略优先级考量，不计划在2026年推进更多精神科临床试验：2025年12月，Biohaven公司公布了BHV-7000治疗MDD的II期概念验证研究结果，在为期六周的治疗期内，针对MADRS评分变化所衡量的抑郁症状减轻程度这一主要终点，BHV-7000组与安慰剂组相比未显示出统计学显著差异。在部分具有临床相关性的亚组中（包括筛选期及基线时抑郁症状较为严重的受试者），主要及次要疗效指标均呈现有利于BHV-7000的趋势，涵盖MADRS评分、CGI-S评分及SHAPS评分。 丽珠/纽欧申：癫痫、抑郁均已进入II期临床 NS-041是一款高选择性的Kv7.2/7.3激活剂，目标用于治疗癫痫和抑郁症等神经精神类疾病。2024年7月，丽珠与纽欧申医药达成合作，丽珠将独占获得NS-041在大中华地区的所有权利和权益，丽珠医药将与纽欧申医药紧密合作，推动NS-041在大中华地区的后续开发。 NS-041的I期临床试验是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，通过单次剂量递增（SAD）和多次剂量递增（MAD）给药，旨在评价其在健康成年人中的的安全性、耐受性和药代动力学特征。该研究探索了5个剂量的单次给药和3个剂量的多次给药，结果展示出良好的安全性和药代动力学特征。2025 AES大会上，发布了首次人体实验数据（健康受试者） SAD阶段招募了40名健康志愿者，按6:2的比例随机分配至NS-041组（5、10、20、35或40mg）或安慰剂组。一个交叉研究组（n=12）使用30 mg剂量评估了食物影响。基于SAD和食物影响的结果，MAD阶段评估了10 mg（空腹）、30 mg和35 mg（餐后）的每日一次给药方案，为期14天（每组N=8，6:2随机分组）。 在临床相关剂量（20-45 mg）下，NS-041的半衰期为36-45小时，支持每日一次给药方案。药代动力学暴露量随剂量呈亚线性增加，Cmax从17.1±4.48至70.8±19.7 ng/mL；AUC0-inf从55.0±20.6上升至556±157h·ng/mL。此外，进食状态下药物暴露量增加（AUCinf：约147%；Cmax：约123%，与空腹相比），且Tmax从0.75小时延迟至4.00小时。30 mg和35 mg每日一次给药组之间的暴露量相当，表明已达到稳态平台期。 所有报告的AE事件均为轻度且可自愈。最常见的AE为头晕，呈现剂量依赖性、轻度且可自愈的模式（与抗癫痫药物类效应一致）。未观察到中度/重度AE或具有临床意义的实验室/心电图异常。 NS-041就癫痫、抑郁两项适应症的开发均已进入II期临床： 2025年7月，丽珠医药与纽欧申医药联