中国生物技术公司出海指南——欧盟法规程序和监管篇

《中国生物技术公司出海指南——欧盟法规程序和监管篇》欧盟药品上市许可（MAA）法规要求与注册流程应对 ICONplc.com/biotechChina.ICONplc.com/biotech 目录 摘要术语解释引言中国biotech公司向EMA提交MAA的主要障碍聚焦EMA政策0070：临床数据透明度要求临床试验和临床数据中国biotech公司进入欧盟时面临的行政挑战了解EMA的监管程序和欧盟的上市许可集中审批程序建议中国企业尽早与欧盟EMA和各国监管机构开展互动申请人与EMA在科学咨询会议中的前期和后期互动结论延伸阅读参考文献作者0304050708101011121314141515 摘要 中国的药物开发要求与欧盟存在很大差异。尽管如此，越来越多的中国biotech公司在近期先例的推动下寻求在欧洲获得上市许可。在申请上市许可之前，申请人必须评估在欧洲上市的正确路径，并分析临床、非临床和质量数据包的潜在差距，确保内容符合欧洲的要求和期望。 ICON在为中国客户提供法规指导与策略方面拥有丰富经验，其服务涵盖通过集中审批程序向欧洲药品管理局提交监管资料的准备阶段以及之后的阶段。 在本白皮书中，ICON的专家为中国的申办方概述了潜在的法规策略和沟通计划，作为通过集中审批程序向EMA提交上市许可申请的指南，从而使得上市许可持有人能够在所有欧盟（EU）成员国以及欧洲经济区（EEA）的特定国家（冰岛、挪威和列支敦士登）销售药品，这些地区的潜在患者人数约为5亿人。 术语解释 集中审批程序：集中审批程序旨在获得在所有欧盟和EEA-EFTA国家有效的单一集中审批上市许可。成功获批后，上市许可持有人可在整个欧洲经济区销售该药品，从而使患者和医疗保健专业人员能够获得该治疗手段。EMA集中审批程序包括: 通过集中程序进行审批的资格： 源自生物技术和其他高技术工艺的所有人用药品必须经由EMA集中审批程序进行评估。这同样适用于所有前沿治疗药品和含有拟用于治疗HIV/AIDS、癌症、糖尿病、神经退行性疾病、自身免疫和其他免疫功能障碍以及病毒性疾病的新活性成分的药品，以及拟用于治疗罕见病的所有认定孤儿药。为了查明产品是否可以在集中审批程序下进行评估，公司应向CHMP提交“资格申请”。 –由报告人/联合报告人进行科学数据评估–药物警戒风险评估委员会对风险管理计划进行评估–人用药品委员会（CHMP）进行科学讨论以及提出最终科学意见 还有些药品可选择通过集中程序进行审批，前提是具有合理的理由依据，包括治疗、科学或技术创新以及对患者有益。 集中审批程序：人用药品委员会（CHMP）是欧洲药品管理局（EMA）下设的专门负责人用药品的委员会。CHMP在欧盟（EU）的药物许可中发挥着至关重要的作用。在集中审批程中，CHMP负责： EMA：欧洲药品管理局。欧洲药品管理局负责对集中审批的上市许可申请进行科学评估。 –对欧盟范围内的上市许可申请进行初步科学评估–评估上市许可的修改或延期（“变更”）–考虑该机构的药物警戒风险评估委员会对于上市药品安全性的建议 引言 在中国第十四个五年规划（FYP）（2021-2025）期间，医疗保健行业一直备受关注，计划拨款约137亿欧元用于支持脑科学、遗传学、生物技术和临床医学发展。 中国拥有相当庞大的全球创新管线，年增长率38%，而全球平均水平为5%。 FYP还详述了中国在国内设立生物制药中心的雄心；例如，上海提出目标，到2025年实现生物制药行业产值达到1739亿欧元。 根据麦肯锡关于中国生物制药对全球影响的调查，中国生物技术轨迹最大的威胁是地缘政治问题导致的监管挫折，这直接导致源自中国的创新无法到达全球患者手中。 为了规避监管层面的挫折，中国公司在准备通过集中审批程序向EMA提交监管材料时必需考虑到中国的药物开发要求与欧盟法律法规存在很大差异，但通过适当的策略，这些障碍并非不可逾越。 中国已全面实施了人用药品注册技术要求国际协调会(ICH）标准，这将使中国能够参与多地区临床试验，并进一步推动中国制药行业走向全球化。 中国公司在计划通过集中审批程序向欧洲药品管理局提交监管材料时，需要在资源、合作伙伴和时间表方面做好准备。还需要考虑与美国FDA和中国国家药品监督管理局（NMPA）的异同（见图1）。 早期准备阶段（LOI/资格/资源分配）至第120天 中国biotech公司向EMA提交MAA的主要障碍 中国biotech公司遵循其当地法律法规和药物开发要求；然而，这些要求可能与欧盟法律法规和要求存在很大差异。尽管中国NMPA已对国家药物开发要求进行修订，但中国biotech公司仍面临其他卫生当局（包括EMA）对CMC、非临床和临床注册数据的受理问题。 中国国家药品监督管理局（NMPA）一直在继续升级药品监管标准，以增强与美国和欧盟监管框架的一致性。中国于2017年6月1日加入人用药品注册技术要求国际协调会（ICH），这进一步强化了中国改革和完善中国药品监管政策的目标，以及符合ICH成员国代表的国际标准的决心。 对于考虑采用集中程序（centralisedprocedure）的对于考虑采用集中程序（centralisedprocedure）的申请者来说，及早考虑定价和报销事项变得越来越重申请者来说，及早考虑定价和报销事项变得越来越重要。随着《健康技术评估法规》（Regulationon要。随着《健康技术评估法规》（RegulationonHealthTechnologyAssessment）的实施，有关定HealthTechnologyAssessment）的实施，有关定价和报销的谈判将会与集中程序的时间安排同步进价和报销的谈判将会与集中程序的时间安排同步进行。位于欧盟境内的PSMF也必须到位，否则将会造成行。位于欧盟境内的PSMF也必须到位，否则将会造成延误。延误。 中国的监管变化有所增加，最近的先例表明，准入门槛是可以克服的。这反过来增加了EMA受理MAA申报资料的可能性，因此对于打算进入欧盟或美国市场的中国biotech公司而言是一个积极变化。 中国biotech公司的非临床、临床和/或CMC/生产数据不符合欧盟要求的示例包括： –药品评估期间常见的生产相关缺陷或问题。这些通常涉及质量控制、工艺验证、药品生产质量管理规范（GMP）合规性以及产品稳定性和分析检测 中国的监管变化将增加EMA受理上市许可申报资料的可能性，因此对于打算进入欧盟或美国市场的中国制药公司而言是一个积极变化。 –NMPA对活性成分/原料药和药物制剂的CMC要求与欧盟CMC和GMP要求不同 沟通非常关键。在内部项目治理和决策速度等方面需要适当考虑文化交流方法。此外，应由具备高水平语言和监管专业知识的人员对关键文件的翻译质量进行把关。如果不符合预期，不准确的翻译可能导致延迟和成本增加。 –CMC《中国药典》各论与《欧洲药典》在方法、可接受限度和参考标准方面通常不同。欧盟监管机构希望进行欧洲药典合规性或桥接验证；仅依赖《中国药典》通常会导致额外的数据请求和延迟 –中国生产场所工艺要求与欧盟生产工艺要求不同 非欧盟公司必须任命一名欧盟法定代表，即位于欧盟境内且持有药物警戒系统主文件（PSMF）的药物警戒质量受权人（QPPV）。如未提前部署，将会导致延迟。产品放行质量受权人（QP）和批放行地点必须位于欧盟境内，QP必须充分了解整个GMP供应链，以便发布用于MAA目的的QP声明。非欧盟公司在获得许可后还应聘请科学服务提供者。 –常见的非临床问题，包括不符合OECDGLP标准和部分不合规（例如声明研究符合GLP，但生物分析、PK或统计分析不合规） –常见的临床问题：方案修订不合理，特别是肿瘤学内容或终点变化不合理、缺乏代表性患者人群或结果不适用于欧盟人群、对照药选择欠佳等 –中国公司不清楚作为向EMA提交MAA的先决条件的EMA的行政要求（例如，在欧盟建立办事处) 聚焦EMA政策0070：临床数据透明度要求 中国biotech公司的相关性 概述 对于总部位于中国或其他非欧盟地区的biotech公司，一旦公司向EMA提交上市许可申请（MAA）或许可后文件，EMA政策0070即对其产生直接约束力。 欧洲药品管理局出台了政策0070，以提高人用药品评估的透明度。该政策要求在上市许可或许可后程序期间主动公布提交的临床数据。 根据政策0070，即使临床试验是在欧盟以外地区进行的，EMA提交资料中包含的任何数据也必须公布。因此，希望进入欧洲市场的中国生物制药公司必须从产品开发的最早阶段就将数据透明度计划纳入其法规策略中。 批准后，关键临床研究报告和支持性数据可在EMA的在线门户网站上公开获取。 该政策旨在： –增强药物开发的公众信任度和科学透明度–鼓励数据共享，支持医学研究和创新–确保患者的机密性，保护商业机密信息（CCI） 遵守EMA政策0070不仅可确保合规性，还能够表明公司对透明度和伦理数据治理国际标准的承诺，这些是在欧洲监管机构、合作伙伴和投资者中建立信誉的关键因素。 它适用于在欧盟获得许可的所有人用药品，但不包括生物仿制药、混合药和仿制药。一般而言，作为监管申请的一部分提交的所有临床报告将由EMA公布。 关键合规步骤 战略意义 主动遵循该政策不仅可彰显公司在全球监管体系中的成熟度，更能在欧洲监管当局、合作伙伴和投资者中建立信誉。对于中国biotech公司而言，在开发早期阶段就主动对接EMA的透明度要求，将有助于简化市场准入，降低合规风险，并彰显对国际伦理和科学标准的承诺。 中国biotech公司进入欧盟时面临的行政挑战 临床试验和临床数据 中国biotech公司需要根据欧洲伦理和GCP要求以及申办方职责（例如，申办方监督试验活动和管理TMF的职责）评估在全球范围内开展的关键性研究。 中国biotech公司在向EMA提交上市许可申请之前需要满足欧盟和EMA的行政要求，战略监管服务可为此提供支持，并帮助在欧盟建立公司（建立欧盟办事处或确定代表）。由于EMA将对申请欧盟许可的公司的全球办事处和生产场所的注册地址进行一致性检查，因此该辅助手段至关重要；这些检查包括监测贸易注册、欧盟SPOR数据库、DUNS注册和各申请表中公司数据的一致性。 需要评估GCP状态、GCP和检查历史，以及在上市许可程序期间实施GCP检查的风险。 如果研究仅在亚洲当地人群中进行，并且产品具有种族敏感性或存在外在因素（例如医疗实践不同），则可能需要进行桥接研究，在最坏的情况下，可能需要进行额外的关键性研究。应尽早评估临床和非临床数据。 欧盟的行政要求包括以下内容： –在欧洲经济区合法存在–必要的欧洲经济区账户凭证–发明名称提交：向名称审查组（NRG）提交拟定的产品名称–需要质量受权人以及药物警戒系统主文件（PSMF）的位置–欧洲经济区的批放行地点 了解EMA的监管程序和欧盟的上市许可集中审批程序 集中审批程序是适用于整个欧盟的药品许可程序，在整个欧盟范围内只需进行一次申请、一次评估和一次许可。 以下药品可选择通过集中程序进行审批：含有新活性成分且适应症不在上述适应症范围内，作为重大治疗、科学或技术创新，以及其授权对欧盟公众或动物健康有益的药品。 中国公司需要了解欧洲药品管理局与亚洲/中国卫生当局相比的监管要求。例如，只有某些药品具备通过集中程序进行审批的资格。 对于以下药品，必须通过集中程序进行审批：含有用于治疗人免疫缺陷病毒或获得性免疫缺陷综合征（AIDS）、癌症、糖尿病、神经退行性疾病、自身免疫和其他免疫功能障碍、病毒性疾病的新活性成分的人用药品、源自生物技术工艺的药品、前沿治疗药品和孤儿药。 作为一家中国公司，必须建立与EMA沟通和互动的新方法。中国申请人需要建立基于网络的EMA账户，以便与EMA、EMA办公室、报告人和在集中审批程序中参与MAA评估的其他科学委员会进行沟通。 建议中国企业尽早与欧盟EMA和各国监管机构开展互动 由于复杂的产品性质和对定制开发