必贝特机构调研纪要

调研日期: 2025-12-01 问题一:公司核心产品管线、最新临床进展及研发策略是什么? 答:公司秉持"小分子药物与小核酸(siRNA)药物"双轮驱动的研发策略,聚焦肿瘤、代谢性疾病等重大疾病领域,优先布局全球首创(First-in-Class)药物,构建了差异化、多层次的核心产品管线。截至目前,公司共有1款产品获批上市,1款产品处于III 期临床试验阶段,1款产品已获准开展III 期临床试验,5款产品处于I 期临床试验阶段,另有多个产品处于临床前研究阶段;同时,公司搭建了具有全球自主知识产权的小核酸药物研发平台,形成丰富的小核酸管线布局。核心产品管线、最新临床进展及小核酸相关研发情况如下:1、BEBT-908(通用名:注射用盐酸伊吡诺司他;商品名:贝特琳®):为全球首个HDAC/PI3Kα双靶点抑制剂,获得CDE"突破性治疗药物品种"认定及优先审评,并于2025年6月30日附条件批准单药用于治疗经≥2线系统治疗后的r/rDLBCL 成人。其兼具表观遗传与 PI3Kα信号通路抑制的独特机制,安全性良好,可为CAR-T、CD3/CD20 双抗及其他新药治疗失败的患者提供新的治疗选择。《Drugs》(Adis/Springer Nature)2025年12月刊(85卷12期)刊发〈Ifupinostat: First Approval〉,系统概述了伊吡 诺司他的作用机制、关键临床证据、用法用量与安全性,并记录其在华获批这一里程碑进展。二线及以上治疗r/rDLBCL的确证性III期临床试验已于2025年1月启动,三期前探索试验结果已在2025年ASCO会议发布。同时针对其他多种血液瘤的II 期临床试验及晚期实体瘤的Ib/II 期临床试验亦在推进中。该项目获"十三五"国家"重大新药创制"科技重大专项支持并顺利验收。(https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.7050) 2、BEBT-209:针对转移性三阴性乳腺癌(mTNBC),其II 期临床中期试验结果已在2025年ASCO会议发布,有望填补三阴性乳腺癌治疗领域的未满足临床需求;BEBT-209 首个推进的适应症为联合氟维司群用于HR+/HER2-晚期乳腺癌的二线治疗,目前处于III期临床试验阶段。 (https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.e15144) 3、BEBT-109:广谱突变型EGFR 抑制剂。其单药用于既往治疗后的EGFR 外显子20插入(Exon20ins)突变NSCLC的Ib/II 期临床数据已于 2025年ESMOAsia会议公布。面向既往治疗后EGFR Exon20ins 突变的局部晚期或转移性NSCLC 的III 期临床试验 正处于启动准备阶段;联合含铂化疗作为一线治疗的Ib/II 期研究正在开展中。 (https://oncologypro.esmo.org/congress-resources/esmo-asia-congress-2025?presentation=phase_ib_ii_trials_of_bebt_109_in_advanced_nsclc_w) 4、BEBT-503:泛PPAR激动剂,聚焦代谢性疾病领域,2023年10月在澳大利亚成功完成I期临床试验,目前在做国内桥接试验数据读取,拟开展非酒精性脂肪性肝炎和糖尿病等适应症的II 期临床试验。 5、BEBT-809:潜在First-in-Class 20-HETE/GPR75通路抑制剂,促进能量消耗,减少脂肪组织,对肌肉质量具有保护作用,拟用于治疗肥胖症,目前处于临床前阶段,具备海外授权合作(license-out)潜力。 6、小核酸技术平台及管线:公司已构建起具有全球自主知识产权的新一代siRNA药物研发平台,核心优势在于突破关键递送技术,搭建了三大递送系统——GalNAc 双靶点寡核苷酸偶联物(GDOC)递送系统、多肽寡核苷酸偶联物(POC)神经元递送系统及肾脏递送系统,可实现药物的靶向递送。截至目前,公司已提交30余项小核酸相关发明专利申请,其中8项已获授权。核心管线包括: ①BEBT-507(靶向TMPRSS6):用于治疗真性红细胞增多症,通过GalNAc 介导递送至肝细胞,特异性沉默TMPRSS6的mRNA以调节铁代谢,2024年11月IND 获批,已于2025年6月启动I期临床试验; ②BEBT-701(靶向AGT/PCSK9双靶点):用于治疗高血压合并高脂血症,为全球首创AGT/PCSK9 双靶点小核酸药物,IND 申请已于2025年11月29日获CDE 受理; ③BEBT-720(靶向CIDEB/HSD17B13 双靶点,原BEBT-508):处于新药发现阶段,拟开发用于治疗非酒精性脂肪性肝病;④其他多款小核酸项目研发按计划推进。 研发策略(要点):以"临床价值为导向",一方面深化小分子创新药布局,另一方面强化小核酸药物研发,依托自主递送平台,布局肿瘤、代谢性和中枢神经退行性疾病等领域,通过"双轮驱动"丰富管线梯队,同时推进国际多中心临床试验,为产品全球化奠定基础。 答:核心技术优势聚焦"递送系统突破"与"双靶点创新",具体体现在两方面: 1、递送系统覆盖"肝内+肝外": ①肝内依托GDOC 系统:传统GalNAc-siRNA多为单靶点设计,GDOC 创新实现双靶点寡核苷酸偶联,在肝脏内可同时作用于两个疾病相关核心靶点,用于复杂代谢性疾病治疗; ②肝外通过POC 系统:突破肝外递送瓶颈。常规siRNA疗法在肝外组织缺乏细胞膜受体介导的特异性靶向递送系统,显著限制了siRNA药物的开发。针对上述瓶颈,公司通过科学设计高亲和力多肽与小核酸偶联,利用受体介导的内吞机制,实现对神经元或肾脏近端肾小管上皮细胞等特定细胞类型的精准递送,在靶组织内高效、持久基因沉默,从而为神经退行性疾病和肾脏相关疾病提供新的RNAi 治疗路径。 2、技术兼容性强,可支撑多疾病领域布局,包括代谢性疾病、中枢神经系统疾病(如阿尔兹海默病、帕金森病)、罕见病等。 3、专利布局覆盖广,公司已构建小核酸领域专利矩阵,累计提交30余项小核酸相关发明专利申请,其中8项已获得授权,覆盖GDOC/POC递送、siRNA序列设计、双靶点偶联方法等关键环节,地域涵盖中国大陆、港澳台及PCT 国家阶段,为平台化转化与管线商业化提供核心 IP 护城河。 问题三:公司小核酸项目的布局是怎样的?涵盖哪些管线与适应症?有数据验证吗? 答:公司小核酸项目总体布局包括三大递送平台:GDOC(GalNAc Dual-寡核苷酸偶联)肝脏递送平台,用于治疗代谢/心血管等肝脏靶点疾病;POC(多肽-寡核苷酸偶联)肾脏递送平台和POC 神经元递送平台。在研管线主要包括: 1、肝脏靶点siRNA(名称、靶点、适应症):BEBT-507、TMPRSS6、铁紊乱(HH,PV)BEBT-70 1、AGT/PCSK 9、高血压合并高脂血症:在AAV8-hAGT/hPCSK9 肝细胞中,BEBT-701 显示出亚纳摩尔级的AGT 和PCSK9 抑制效力。在体外和体内,与zilebesiran + inclisiran 混合对照相比实现了更强、更持久的双基因抑制,在人AGT/PCSK9 过表达小鼠中的疗效持续>12 周。与两种串联siRNA(共价连接,+GalNAc)相比,GDOC 设计显示出优越的代谢稳定性以及更高的体内效力和持续时间。在患有高血压和高血脂的食蟹猴中,单次皮下注射产生了强效的降压和降脂作用,持续时间>12 周。两项符合GLP 标准的重复给药毒性研究表明,BEBT-701 在SD大鼠(50,200,400mg/kg)和食蟹猴(30,100,300mg/kg)中耐受性良好(共给药四次,持续12周),大鼠的NOAEL 确定为400mg/kg,猴子的NOAEL为300mg/kg。 06、Lp(a)/PCSK 9、ASCVD和高脂血症:在原代人肝细胞和AAV8-hLp(a)/hPCSK9 小鼠模型中,BEBT-706 与olpasiran+inclisiran 对照相比 实现了对两个靶点更强、更持久的沉默,5mg/kg 剂量产生了>95%的Lp(a)和PCSK9 抑制。BEBT-706 表现出对hLp(a)和hPCSK9 持久且平衡的沉默。大鼠(200mg/kg/次×4次)的非GLP 毒性研究显示安全性结果良好。计划开展NHP 疗效和GLP 毒理研究。 BEBT-7 20、CIDEB/HSD17b 13、代谢性肝病:体外强效双基因敲低(≈1nM)在HFD+CCL4MASH小鼠中转化为脂肪变性和纤维化的减少,同时伴有CIDEB/HSD17B13 抑制。 2、脑神经元siRNA(名称、靶点、适应症): BEBT-7 56、APP/Tau、阿尔茨海默病:单次小脑延髓池(ICM)注射0.3mg/小鼠可产生平衡的、全脑区的APP和MAPT沉默,在大脑皮层、脑干、 下丘脑和颈脊髓中持续>60天。IND路径优先考虑NHPPK/PD和GLP 毒理,以确定在高等物种中的剂量和持久性。BEBT-7 58、SNCA、帕金森病:在小鼠和大鼠中,该siRNA在多个脑区产生了强效、持续的SNCA敲低。在NHP(鞘内注射60mg和 10mg)中,CSFa-突触核蛋白减少70%-90%,效应持续>30 周;初步大鼠毒理研究显示无行为、神经炎症或临床化学风险,外周暴露极低。 3、肾PTEC(名称、靶点、适应症)BEBT-7 30、URAT 1、高尿酸血症、痛风:在293T-hURAT1细胞中,10nM 实现了93%的URAT1mRNA减少。在小鼠高尿酸血症模型中,单次5mg/kg 给药使血清尿酸正常化,与每日服用苯溴马隆相当。为期4周的小鼠毒理研究(200mg/kg/次×3次)显示无临床或临床化学风险;后续将开展包括用于IND 的NHPPK/PD、GLP 毒理和CMC研究。 BEBT-7 33、EGLN 1、贫血、CKD:在293T-hEGLN1 和原代小鼠肾小管细胞中敲低率约达78%,体内约达67%。在腺嘌呤诱导的CKD小鼠中,该候选药物改善贫血指标并降低血清肌酐,具有显著的抗纤维化益处,疗效与罗沙司他相当;IND 研究将利用肾脏靶向递送来减轻全身 HIF-PHI风险。 BEBT-7 38、SGLT 2、糖尿病:BEBT-738 是一款靶向SGLT2的siRNA候选药物,拟用于治疗糖尿病及糖尿病肾病;该候选药物在体内表现出在肾皮质的高度分布,并驱动强效、剂量依赖性的SGLT2敲低:在小鼠单次给药后第24天与第42天,SGLT2mRNA静默率分别为87%与75%,同时蛋白水平亦显著降低。 问题四:公司小核酸药物 BEBT-701的 AGT/PCSK9 双靶点协同机制有何差异化优势?临床前验证情况如何?预计什么时候能获批开展临床实验?大概什么时候有数据读出?有BD 的可能性吗? 答:全球心血管疾病负担沉重。在中国,高血压合并高脂血症的"双高"人群基数庞大且达标率极低。现有的单药或多片联合口服疗法面临依从性差、血药浓度波动大等临床痛点。小核酸药物凭借其长效机制(半年或一年给药一次)和肝脏靶向特异性,正引领慢病管理模式的革新。BEBT-701 作为全球第二款申报IND 治疗代谢性疾病的双靶点siRNA药物(仅比Arrowhead的PCSK9/APOC3双靶点siRNA晚一个月提交临床试验申请),BEBT-701 不仅在开发进度上处于国际第一梯队,更在靶点选择上实现了"跨系统协同"(血压调节+脂质代谢),具备差异化的临床价值。 BEBT-701差异化优势核心在于以单一药同时解决高血压合并高脂血症的关键临床痛点。临床上,高血压和高脂血症常相互伴随,传统治疗需联合使用降脂药(如PCSK9 抑制剂)和降压药(如ACEI/ARB 类),存在用药方案复