创新药盘点系列报告（24）——难治高血压后线药物梳理

行业研究·行业专题 医药生物·生物制品 投资评级：优于大市（维持评级） 证券分析师：马千里010-88005445maqianli@guosen.com.cnS0980521070001 证券分析师：彭思宇0755-81982723pengsiyu@guosen.com.cnS0980521060003 证券分析师：陈曦炳0755-81982939chenxibing@guosen.com.cnS0980521120001 摘要 ◼为什么现在值得系统性研究u/rHTN的下一代创新药？2025年多个新机制降压药物读出数据和/或取得临床进展，其中AZ的Baxdrostat先后读出Ph3研究BaxHTN及Bax24数据并已提交NDA，在难治高血压人群中验证了ASI机制在三药/多药基础上仍可获得稳定且具临床意义的动态SBP下降，且安全性/长期用药的可管理性优于传统MRA；同时，Roche/Alnylam读出Ph2研究KARDIA-3数据，尽管在整体人群中降压效果较为中性，但在利尿剂背景、较高基线SBP等亚组中验证了AGTsiRNA的机制有效性与长效特征，并正式启动ASCVD人群CVOTPh3ZENITH研究，将下一代降压药物的创新边界由“毫米汞柱”下降延伸至“心血管终局”。 ◼事件催化：未来几年，多个心/肾事件终点的Ph3临床研究将读出数据，包括EASi-KIDNEY（BI，ASI+SGLT2i，CKD+CVOT，2028）、BaxDUO-Arctic/Pacific（AZ，ASI+SGLT2i，eGFRslope/CKD+CVOT，2028/2029）、PREVENT-HF（AZ，ASI+SGLT2i，CV+HF预防，2029）及ZENITH（Roche/Alnylam，AGTsiRNA，CV+HF预防，2030）等。 ◼海外进展：Baxdrostat（BaxHTN/Bax24 Ph3数据读出并提交NDA申请，CKD/HF心肾终局Ph3研究全面启动），Zilebesiran（Ph2KARDIA-3数据相对中性，差异化布局ASCVD人群，1.1万人Ph3 CVOT临床研究已启动），Lorundrostat（Ph3 LAUNCH-HTN读出，降压数据接近Baxdrostat，同时Ph2EXPLORE-CKD展现出一定的肾功能获益，并差异化布局OSA人群，但CKD/HF心肾终局临床研究进度较慢）。 ◼建议关注：国内布局相关靶点企业。 ◼风险提示：市场竞争加剧的风险、产品临床失败或有效性低于预期的风险、产品商业化不达预期的风险、技术升级迭代风险等。 目录 高血压治疗现状及未满足的需求01 下一代药物主要围绕AGT及ASI布局02 投资建议及风险提示03 高血压的定义及治疗路径 ◼高血压（hypertension，HTN）是最常见的心血管疾病之一，其中约90%~95%患者为原发性高血压（primary hypertension），即无单一可逆病因的多基因/环境疾病，主要受到盐敏感、肥胖/胰岛素抵抗、交感神经兴奋、微炎症、血管老化等驱动；其余5%~10%患者为继发性高血压（secondary hypertension），常见诱因包括OSA（阻塞性睡眠呼吸暂停，占比25%~50%）、CKD（慢性肾病，占比~14%）、PA（原发性醛固酮增多症，占比5%~25%）、药物/酒精（占比2%~20%）、肾实质/肾血管性疾病（占比0.1%~5%）等。 •US：按照2025ACC/AHA标准，成人患病率~48%，对应~1.2亿人，其中约6000万人接受至少一种降压药治疗，以stage1或stage2为标准的控制率达到40%~50%； •CN：2018年中国年龄≥18岁成人高血压患病率27.5%（标准为SBP/DBP>=140/90mmHg），其中知晓率/治疗率/控制率分别为51.6%/45.8%/16.8%。 ◼血压调控机制较为复杂，涉及通路包括RAAS（肾素-血管紧张素-醛固酮系统）、SNS（交感神经系统）、NPs（利钠肽系统）、内皮-舒血管物质等，围绕这些机制已有数十种降压药物获批上市（美国已上市降压药物见文末附表），包括一线推荐的噻嗪类利尿剂、ACEi/ARB、DHP-CCB（二氢吡啶类钙通道阻滞剂），以及其他后线/合并症选择的nonDHP-CCB、袢/保钾利尿剂、β受体阻滞剂、MRA（盐皮质激素受体拮抗剂）、肾素抑制剂、α受体阻滞剂、内皮素受体拮抗剂、直接血管扩张剂等。 资料来源：2025 ACC/AHA及2023 ESH指南，国信证券经济研究所整理、绘制注：ACEi=血管紧张素转化酶抑制剂，ARB=血管紧张素II受体阻滞剂，CCB=钙离子拮抗剂，BB=β受体阻滞剂，Diuretic=利尿剂 MRA：PATHWAY-2研究奠定Spironolactone 4线推荐用药锚点 ◼目前已上市的降压药物机理众多，从2002年的ALLHAT研究（高风险高血压患者心血管疾病终局研究）公布后次年JNC7首次提出“多数患者首选噻嗪类利尿剂”，再到2005年ASCOT-BPLA研究提示CCB+ACEi方案在心血管事件终点上优于β受体阻滞剂+噻嗪类利尿剂，推动一线组合由含β阻滞剂的老方案转向以CCB/RAAS通路抑制为核心，以CCB+ACEi/ARB+Diuretic为三大基石药物的一线推荐地位逐步确立。 ◼但对于难治高血压患者从第4线开始的药物一直缺乏高质量/大样本的临床研究证据，2015年由英国高血压学会发起的Ph4临床PATHWAY-2研究一举奠定Spironolactone（螺内酯）作为第4线药物地位。 •PATHWAY-2研究：共招募1126名使用最大耐受剂量的三药组合仍无法良好控制血压的受试者，平均年龄~61岁，诊室SBP/DBP=~157/~90 mmHg，家庭SBP/DBP=~148/~84 mmHg，eGFR=~91mL/min/1.73 m2（入组标准为eGFR>=45），受试者在其基线背景药物组合的基础上分别接受Spironolactone（25-50mg，研究共12周，前6周采用低剂量）、Doxazosin/多沙唑嗪（α1受体阻滞剂，4-8 mg）、Bisoprolol/比索洛尔（β受体阻滞剂，5-10 mg）或安慰剂；前12周平均家庭SBP较基线分别-12.8/-8.7/-8.3mmHgvs-4.1mmHgpbo，Spironolactone安慰剂调整后降幅为-8.7mmHg，较Doxazosin/Bisoprolol进一步下降-4.0/-4.5 mmHg；第12周家庭SBP较基线分别-14.4/-9.1/-8.4 mmHg vs-4.2 mmHg pbo，Spironolactone安慰剂调整后降幅为-10.2 mmHg，较doxazosin/bisoprolol进 一 步 下 降-5.3/-6.0 mmHg； 安 全 性 方 面，SAE发 生 率 分 别 为2%/2%/3%/2%，副 反应 导 致 的 停 药 率1%/3%/1%/1%，12周 内Spironolactone组受试者血钾平均上升~0.4mmol/L（基线血钾水平为~4.1mmol/L），~2%患者出现一次性K+>6.0mmol/L。2023ESH指南建议eGFR>30mL/min/1.73m2的患者使用Spironolactone作为4线药物。 •但也有研究表明4%~40%的成人难治高血压患者由于高血钾症或抗雄激素副反应（Spironolactone可非选择性结合雄激素和孕激素受体，脱靶效应可能导致男性乳房发育、女性月经紊乱等）导致对Spironolactone不耐受，基于2009~2014年NHNES问卷及CV-QUIC数据分析，美国aTRH患者中MRA药物渗透率仅9~10%；对于不耐受患者，可选择高选择甾体类MRAEplerenone/依普利酮或高选择非甾体类MRAEsaxerenone/艾沙利酮、Finerenone/非奈利酮等，或使用Amiloride/阿米洛利（作用于肾远端小管ENaC，保钾利尿剂）。 ERA：近20年来的又一新机制降压药物，具有一定的血压及肾功能获益 ◼Aprocitentan（商品名：TRYVIO）是由Idorsia开发的口服双重内皮素A/B受体（ETA/ETB，抑制效力比=1:16）拮抗剂，为Macitentan（马昔腾坦，商品名：OPSUMIT，PAH，JNJ）的活性代谢产物，具有更长的半衰期（48hvs14h），可有效抑制ET-1（Endothelin-1，内皮素）与ETA/ETB受体结合，通过参与血管收缩、肥厚、促炎和纤维化过程调节血压。2024年3月，FDA批准12.5mg剂量用于与其他抗高血压药物联合应用，以降低在其他药物治疗下血压控制不足的成年患者的血压。2025H1Idorsia实现Tryvio销售12.2万瑞士法郎。 •Ph2：研究共入组490名高血压受试者，平均年龄~55岁，平均诊室血压~150/~98mmHg，平均eGFR~94，受试者在随机分组前先接受4~6周单盲安慰剂run-in阶段以排除背景治疗影响，随后受试者接受Aprocitentan5/10/25/50mgPOQD、Lisinopril20mg或安慰剂，第8周Aprocitentan组officeSBP较基线-10.3/-15.0/-18.5/-15.1mmHgvs-12.8mmHgLisinoprilvs-7.7mmHgpbo，药物及阳性对照组安慰剂调整后的officeSBP变化分别为-2.5/-7.1/-9.9/-7.6mmHgvs-4.8mmHgLisinopril。 •Ph3（PRECISION）：研究共入组730名难治高血压受试者，平均年龄~55岁（65/75岁以上占比分别34%/10%），平均诊室血压~153/~88 mmHg，平均动态血压~137/~83 mmHg，伴有T2D（~54%）、肥胖（~55%，其中BMI>=40占比~15%）、阻塞性心衰（~20%）、stage3-4CKD（~22%）等慢病；受试者在随机分组前先接受至少4周CCB(amlodipine)+ARB(valsartan)+Diuretic(hydrochlorothiazide)三联固定剂量复方（剂量为5/160/25mg或10/160/25mg），随后受试者接受Aprocitentan12.5/25mgPOQD或安慰剂；第4周Aprocitentan12.5/25mg组诊室SBP较基线-15.3/-15.2mmHgvs-11.5mmHgpbo，12.5/25mg组安慰剂调整后降幅分别为-3.8/-3.7mmHg；安慰剂调整后较基线变动，夜间SBP为-5.1/-7.4mmHg，日间SBP为-3.8/-5.3mmHg；肾功能方面，12.5/25mg剂量组患者UACR（urinaryalbumin-creatinineratio，尿蛋白/肌酐比值）较基线分别-28%/-31%vs+5%pbo，并且尿蛋白指标在stage3-4CKD患者中较eGFR>60mL/min/1.73m2人群（仅从12.5mg剂量获益）更为显著；前4周最主要的不良反应事件为水肿/液体潴留，12.5/25mg组分别9.1%/18.4%vs2.1%pbo，其中约一半患者接受了额外利尿剂治疗。 RDN：4L+药物难治患者评估后使用，美国CMS医保已纳入覆盖 ◼目前Medtronic及ReCor两家产品获批。 •Medtronic的SymplicitySpyral系统通过单导管螺旋多电极射频消融精准破坏肾动脉周围交感神经，实时监测温度与阻抗以保障消融均匀与血管完整性，用于辅助控制生活方式与药物治疗不足以控制的高血压，于2023年11月17日获FDA批准上市； •ReCorParadise超声RDN系统则采用球囊 前 端360度 全 方 位超 声 消 融，搭 配HydroCooling冷却技术保护动脉壁，每条肾动脉仅需2~3个约7秒的声