背景与目标
2025年11月26日至28日，世界卫生组织（WHO）在突尼斯举行的生物类似药评估修订指南实施研讨会，旨在支持修订后的WHO生物类似药指南（WHO TRS1043, 2022年附件3）的实施，加强监管能力，并推动基于科学的生物类似药评估趋同。会议采用线上线下结合形式，共有72名参与者，包括非洲和东地中海地区国家监管机构（NRAs）代表、5个WHO地区的监管专家、突尼斯NRAs、制造商协会、突尼斯制造商和研究所以及WHO工作人员。研讨会通过技术报告、案例研究和利益相关者讨论，帮助参与者理解简化的评估方法和应用。
关键主题与技术讨论
- 生物类似药评估的全球发展
- 参与者回顾了自2009年首次WHO指南以来，科学和监管发展如何导致2022年的修订。分析技术和功能技术的进步，加上积累的监管经验表明，分析表征通常比比较疗效研究（CES）更敏感，能够检测生物类似药候选药与其参比制剂（RP）之间的差异。修订后的指南通过统一使用“生物类似药”术语、扩展范围至充分表征的生物治疗剂、阐明非本地参比制剂（RP）的使用、统计原则和国际标准的期望，实现了术语的协调。指南强调，生物类似药开发始于对RP的全面表征，以定义质量属性（QA）及其对临床性能的关键性，指导生物类似药开发，使其在分析上与RP相似，从而实现主要集中于药代动力学/药效学（PK/PD）和免疫原性的简化临床计划。
- 质量评估：质量评估需要对多个RP批次进行稳健表征，以了解变异性并建立不同QA的相似性范围。使用敏感的物理化学和功能方法，包括最先进和正交方法，对于RP表征以及RP与正在开发的生物类似药产品之间的可比性研究至关重要。对于每种分子，QA的关键性根据其对临床性能（疗效、PK/PD、安全性和免疫原性）的相关性进行排序，任何观察到的差异都必须有科学依据。指南重申，生物类似药必须符合任何生物产品的相同质量标准，制造商必须证明强大的产品和工艺知识，以确保产品质量的一致性。
- 非临床评估：研讨会强调从常规动物研究转向基于风险的评估方法，主要依赖分析和功能数据。由于分析敏感性有限，体内研究现在很少需要，并保留用于例外情况，如新型赋形剂。关键QA的显著差异不能通过非临床/临床数据弥补，并明确表明产品不符合生物类似性标准。
- 临床评估：临床要求随时间演变，当充分证明充分的分析和功能相似性时，对于具有已知作用机制的充分表征的产品，不再需要常规CES。可能包括PD终点的PK研究，并由有针对性的免疫原性评估支持，通常提供足够的临床证据。这种案例별、循证的方法与全球监管趋同一致，包括ICH M18。
- 案例研究：修订原则的应用
- 两个案例研究帮助参与者应用修订框架中的概念。胰岛素类似物案例展示了如何通过分析、功能、纯度和稳定性数据支持具有低结构复杂性的生物产品的相似性结论。抗-TNFα单克隆抗体案例说明了评估多功能生物制剂的复杂性，重点关注糖基化、效力、聚集和Fc效应功能。参与者探讨了根据其功能影响对QA关键性的排序，考虑了何时PK/PD和免疫原性数据可以替代CES，并认识到关键QA的显著差异必须通过制造工艺优化而不是临床证明来解决。
- 生物类似药评估的最新问题
- 最新发展：WHO国际标准（IS）被强调用于支持分析校准、效力一致性、产品间生物活性协调以及上市后监测。例如，阿达木单抗IS的开发展示了如何使用IS检测和减轻产品生命周期管理中的效力漂移以及评估假冒产品。WHO预认证（PQ）计划分享了利妥昔单抗、曲妥珠单抗和胰岛素评估的经验，指出文件质量有所提高，但可比性数据、工艺理解和药事监测规划仍存在持续挑战。已发布更新后的PQ指南，18种生物制剂已通过预认证。人类胰岛素主文件途径的引入支持了更广泛的全球获取。IPRP生物类似药工作组报告称，由于分析工具的改进，对CES的依赖性正在减少。关于基于风险的CES决策框架的白皮书正在开发中，预计将于2025年底或2026年初发布。2026年的研讨会将解决非本地RP的统一标准以及桥接要求。
- 非洲和东地中海地区的监管情况：区域调查显示，生物类似药格局多样，修订后的WHO指南的采用不均衡。一些国家报告称，未经WHO指南遵守而作为生物类似药市场推广的误标产品。NRAs继续面临技术专长、可比性评估和资源能力方面的限制。许多NRAs依赖区域途径，如ZAZIBONA1、EAC-MRH2、ECOWAS3、AVAREF4和GCC5机制。监管机构表达了在WHO支持下进行培训、协调和监管加强的强烈兴趣。
- 行业观点：行业协会对修订后的WHO指南表示强烈支持，并确认其已广泛整合到开发计划中。他们强调了指南的清晰度、基于科学的方法以及对免除CES和动物研究的灵活性。然而，他们指出，完全的影响取决于NRAs的一致采用以及真实生物类似药与非可比产品之间的明确区分。
结论与下一步
参与者同意，修订后的WHO指南为生物类似药开发和评估提供了更清晰、更科学稳健的途径。案例研究和开放式讨论增强了实践理解。虽然简化的方法是可行的，但基于案例研究中探索的不同情景，决策必须保持基于证据和案例特定。各国要求WHO通过培训、能力建设和监管框架发展提供持续支持。参与者建议补充学习方式，如网络研讨会和在线学习。WHO对专家网络和科学交流的持续促进将进一步推进监管趋同，并扩大对保证质量、安全和有效性的生物产品的全球获取。
