以患者为中心的生物制药可比研究

王佳霁 重庆智飞生物制药股份有限公司 1“以患者为中心”的工艺开发目标 生物医药发展新机遇 高 层 定 调 8月2 0日 ， 国 务 院领 导 在 北 京 调 研 生 物 医 药 产 业 发 展 情 况 ： •生 物 医 药 产 业 需 锚 定 国 际 前 沿 和 重 要 领 域 ， 围 绕 新 靶 点 、 新 化 合 物 、 新 作 用 机 理 等 ， 集 中 开 展 协 同 攻 关 ， 多 产 出重 大 原 创 性 成 果 ， 并 培 养 生 命 科 学 高 端 人 才 ， 不 断 夯 实 我 国 生 物 医 药 产 业 发 展 根 基 ；•要 强 化 产 品 研 发 、 审 评 审 批 、 管 理 使 用 等 政 策 衔 接 和 协 同 配 合 ， 优 化 药 品 集 采 和 谈 判 议 价 机 制 ， 加 大 高 水 平 创 新药 应 用 指 导 力 度 。 呼 应 《 医 药 工 业 高 质 量 发 展 行 动 计 划 （2 0 2 3 - 2 0 2 5年 ） 》 和 《 全 链 条 支 持 创 新 药 发 展 实 施 方 案 》 的 要 求 ， 持 续 明 确对 创 新 药 研 发 、 药 品 供 给 、 医 工 交 叉 人 才 培 养 等 领 域 的 持 续 支 持 监 管 进 阶 与 国 际 接 轨 •2 0 2 1年 启 动 加 入P I C / S：标 志 着 中 国G M P体 系 寻 求 国 际 互 认 的 关 键 一 步 。N M P A近 几 年 积 极 推 动 国 内 检 查 员 培 训 、 质量 管 理 体 系 升 级 ， 以 期 尽 快 满 足P I C/S的 准 入 要 求 ， 为 中 国 创 新 药 出 海 奠 定 国 际G M P互 信 基 础 。 •指 导 原 则 密 集 出 台 ：针 对 生 物 制 品 的 特 点 和 研 发 痛 点 ， 密 集 发 布 了 一 系 列 重 磅 指 导 原 则 ，构 建 了 日 趋 完 善 的 审 评 体 系， 如《 生 物 制 品 上 市 后 变 更 管 理 办 法 》 及 相 关 指 导 原 则 、 《 细 胞 和 基 因 治 疗 产 品 药 学 研 究 与 评 价 技 术 指 导 原 则 》 、 《 单 克 隆 抗体 抗 肿 瘤 药 物 临 床 研 发 技 术 指 导 原 则 》 等 。 生物制药产业发展现状 •Fast-Follow策略主导，但正向First-in-Class和Best-in-Class转型。•中国生物医药市场规模持续增长，预计2025年将增长至22427亿元人民币，•超100家PD-1企业，40余家mRNA疫苗企业，在研MDCK细胞流感疫苗超10家，各种一次性产品制造商几十家。 •国际四大巨头占据全球90%以上的疫苗市场，集群化发展趋势明显•中国高科技领域在国际市场依然面临“卡脖子”问题，其中重要的民生制药行业的发展差距比芯片行业的国际差距还要大。 •在产业竞争白热化和监管标准国际化、精细化的双重驱动下，监管范式已从“严进宽出”转向“宽进严管”，尤其关注全生命周期的质量管理。•“以患者为中心”的研发理念和“基于风险的可比性研究”能力，不再是锦上添花，而是满足新监管要求的核心竞争力和产品出海的前提。 如何理解“以患者为中心” 定义 CMC开发的总体目标 在设计产品及其相关的CMC特性和质量预期时，优先考虑患者安全和产品疗效 目标 •利用产品表征和现有知识：深入了解产品的物理、化学、生物和微生物特性；•生成非临床和临床证据：通过研究和试验后的支持产品安全性和有效性的数据•开发控制策略：确保在生产过程中始终如一地实现所需质量，并在整个产品保质期内保持。 与传统”最小“方法不同，以患者为中心的方法将产品规格整合到整体质量控制策略中，并基于所需的产品性能以及相关数据来确定规格。 以患者为中心的可比策略核心要点 基于对产品、工艺、患者群体的深入理解（TPP, QTPP），识别变更对关键质量属性(CQAs)的潜在影响，进而评估对关键临床属性(CCAs -疗效/安全性)的风险。重点强调CQAs与CCAs的关联性 明确变更的根本目的（如提升产能、降低成本、提高稳定性），思考这如何最终服务患者（增加可及性、减少短缺、优化储存运输）。 构建从质量属性(CQA) →功能活性(In vitro/In vivo)→非临床→临床（如有必要）的层级化证据链。每个环节都需思考其对患者结局的潜在意义。 考虑变更是否影响给药方式、装置易用性、包装便利性、储存条件等直接影响患者依从性和体验的方面。这些在必要时也需要可比性评估 疫苗为例——效果：润物细无声 疫苗——主要通过诱导产生特异性免疫应答而达到使健康动物和人免于患病的目的。效果评价难，通常需要用保护率作为评价标准。 区别于普通药物，预防效果不能直观体现 替代终点——少数 评价疫苗免疫机体后所诱导的疫苗特异性免疫反应指标是否达到预期水平，侧面分析各种指标来定量显示疫苗激活机体免疫系统反应能力的强弱。 少数传统疫苗有替代终点，需要有相关性、阈值明确、统一方法，如：Hib、乙肝、流感（成人）、狂犬等成熟疫苗。 保护率指标——多数 保护性是判断疫苗有效性最直接的证据，疫苗免疫后可以保护多少比例的人群在病毒暴露后不被感染； 多数疫苗无法清晰界定有效成分部位的作用靶点，如蛋白疫苗的“哪个蛋白的哪个部分发挥作用”。 如何保证变更后的工艺可以代表临床确认后的产品安全性和有效性？ 产品放行控制不可少，过程控制更关键 橘子——生物药 环境——工艺放大、厂房、设施设备等多重影响因素 如何长出同一颗美味的橘子 “橘生淮南则为橘，生于淮北则为枳，叶徒相似，其实味不同”——《晏子使楚》 环境对于个体的成长与发展具有重要影响——环境变了，事物的性质也变了 过程控制分析 授粉：•授粉介质•授粉量•授粉时间等 结果：•橘子外观、大小等性状•橘子甜度、水分等 树苗成长：•日照强度、时间 •浇水量、浇水频次、水温等 种子：•种子一致 •储存条件一致•基因分型一致等 培养参数 控制橘子树生长过程重要影响因素保证移植至新地方可长出相同的橘子 如何确保生物药在不同环境都能成长为“同一颗橘子树”？ 临床工艺与商业化工艺的质量可比 •生物制品在开发和获得批准后，其生产商经常会变更产品的生产工艺，变更的原因包括改进生产工艺、增大规模、提高产品稳定性以及根据法规要求进行变更； •变更生产工艺时，应总体评估产品的有关质量特性，从而证明此改变没有对制剂的安全性和有效性产生不利影响。 以代表性批次工艺为中心 获得过程控制数据 如 何 保 证患 者 的“橘 子”每 一 颗都 是 一 样 的 美 味 ？ 确证性临床工艺与因商业化而变更后的工艺质量可比 可比性研究——生命周期的核心纽带 可比性研究是生物制药变更评价的基础和成功的关键。可比性研究目的在于通过收集相关技术资料对比分析确认变更有没有对生物制品的质量、安全性和有效性产生不利影响。 •ICH Q5E：评估生产工艺变更对产品质量、安全性和有效性的影响，确定是否需要非临床/临床桥接研究，强调通过多维度证据证明变更前后产品可比性。•EMA《生物技术药品生产工艺变更可比性指南（非临床与临床部分）》：通过非临床与临床桥接研究证明可比性，采用基于产品特性的风险分级策略；高风险变更需结合非临床、临床和/或药物警戒数据•FDA《人用生物制品（含治疗用生物技术衍生产品）可比性研究技术指南》:基于风险的分析测试、生物活性测定、动物实验和临床研究证明生产变更的合理性 可比性成功的终极标准：患者感知不到变更 核心挑战——“患者感受”转化为“科学可比”的质量属性 ü“以患者为中心”的终极标准是：“患者感知不到变更”——但患者的“感受”（安全、有效）是临床结果，无法直接用于工艺开发中的日常决策。——“患者感受”（宏观）与“生产工艺变更”（微观）之间存在着巨大的鸿沟。 最终，通过控制生产工艺参数，来保证CQA的一致性。将“患者感受”逆向分解为了生产上可监控、可比较的具体指标。 将患者的“感受”科学地定义为可衡量的临床指标，如：疗效（保护率）、安全性（不良反应率）、药代动力学（PK）参数。 通过深入研究（基于MOA），确定哪些产品的质量属性（如：效力、纯度、糖基化水平、聚集体）会直接影响CCA。 以患者为中心”的可比性研究，其核心：论证“生产工艺变更”是否影响了“CQAs”，进而评估“CQAs”的变化是否会对“CCAs”（患者体验）产生不良影响？ 02全生命周期的可比要求 生物制品全生命周期可比要求 关键临床试验至上市申报 •要求与已上市产品同等严格的可比性验证•最严格，需全面比对PPQ批次与关键临床批次 风险为本——风险递进 ICH Q5E：可比性研究并不要求变更前后的产品在质量特性上是一致的，但它们应高度相似并且能以现有知识充分预测，以确保质量特性上的任何差别对药物制剂的安全性或有效性不会产生不利影响。 •微小变更：确保该变更的过程可比•重大变更：提供更多的数据进行可比•场地变更等关键变更：需要所有工序的过程控制等的质量可比，以及稳定性可比等等药学数据可比。 可比性研究的执行是基于风险的递进原则 标准制定 无需预先设定可比性评估标准只需制定检测策略和产品质量预期即可 检测并评估变更后物料中产品质量属性的系统性变化或偏离，设定统计区间 药物后期开发阶段 原则：可比性标准通常比放行标准更严格。 设定依据：临床相关性阈值是关键！需基于：作用机制（MoA）PK/PD模型、历史临床数据，将临床批次数据范围作为重要参考。 常用统计区间：最小值/最大值、置信区间（CI）、均值±3标准差（SD）、预测区间（PI）、忍区间（TI）（基于可用数据量），但统计学应辅助而非替代科学判断。 药学可比研究 工艺变化分析 批放行数据分析 分析技术 生产商应确保改进工艺后的过程控制应与原来工艺提供至少相似或更加有效的产品质量控制。 工艺对比 建议采用一种以上的分析方法评估同一质量属性，以最大程度检测出因工艺变更而产生的差异。生产商应确定现有检测方法是否仍适用于预期用途，或是否需要改进或增加新的检测方法。（如纯度和高级结构多种方法） 潜在影响 质量标准 仅通过原液或制剂质量标准中所使用的检测和分析方法不足以用来评估生产工艺变更的影响。生产商应确认工艺变更后的质量标准是否仍适用于保证产品质量，必要时修改、取消或增加检测项目。 当生产工艺变更并重新确定相关过程控制时，应确证变更前后产品具有可比性。如：证明特定的中间体具有可比性或者改进的工艺有能力将工艺相关和产品相关杂质去除到恰当的水平。 可比性确认 分析要点： 理化与生物表征数据（CQAs相关）；生产各阶段（中间体、原料药、成品）的样品分析结果；工艺一致性证明用批次数据、历史数据；工艺关键控制点对产品特性的影响；过程控制的充分性 安全检查 药学可比研究 扩展工艺表征 策略：通常比较加速稳定性数据以快速得出结论，稳定性测试旨在确认工艺变更不会影响产品在储存期间的降解特性。该测试与常规稳定性监测相分离，后者需要进行实时/实时温度稳定性研究。 目的：发现意料之中和意料之外的差异 扩展的表征检项：包括一级结构、高级结构、纯度和杂质、生物学活性、免疫学特性等，一般为低临床风险、不可量化、方法变异大及放行的正交方法等检项 稳定性重点：比较降解速率和降解路径（图谱对比）， 而非单一时间点数据。强制降解（加试剂）通常不具可比性。 为尽早得出可比性结论，通常会对比加速条件下的稳定性，并选择性地纳入强制降解实验。 结论：若稳定性可比，则预变更产品的有效期、储存条件可沿用。 扩展表征还可能包括分离鉴定新发现的产物相关变体。在更换细胞库或上游DS工艺后，应通过高分辨率质谱实验（包括肽段图谱分析）确认未产生新的产物相关变