加快研究以终止孕妇和哺乳期妇女的结核病：行动呼吁

一个行动号召 引言 在结核病研究中孕妇和哺乳期妇估计每年有108万人感染结核病（TB），其中超过170万人是女性最佳和早期纳入处于生育年龄（15-45岁）(1)估计有20万孕妇或产后妇女1每年 Develop TB（怀孕期间 151000 人，产后 49000 人）(2)孕妇和产后妇女与普通人群相比，患结核病的风险增加。妊娠期结核病与母婴并发症风险增加相关，导致围产期和孕产妇发病率和死亡率上升。考虑到结核病对母亲和婴儿的严重后果，确保孕妇和哺乳期妇女能够获取最新的创新和干预措施至关重要。(3, 4).为预防、检测和治疗结核病 尽管存在这些风险，孕妇和哺乳期妇女（包括少女）已被排除在结核病的预防和治疗试验以及疫苗试验之外。因此，存在许多未解 女关于最佳结核病方案、新或现有结核病药物的最佳剂量及其安全性的问题(5)因此，对于大多数新的结核病治疗方案，缺乏 共识形成过程 为应对这些挑战，世界卫生组织（WHO）协调了一产品研究资金研究人员达成共识的过程，以制定早期和最佳纳入的方法开发者赞助商机构和研究关于在结核病研究中对孕妇和哺乳期妇女的研究。该过程包括建立和产业网络涉及五个专题工作组，涵盖临床前结核病研究、结核病治疗研究、结核病疫苗研究、孕产妇结核病监测系统与倡导。各工作组就为推进孕产妇及早纳入结核病试验所需采取的最具影响力的措施制定了关键方法。最终共识会议于2025年2月举行，促成了共识声明发布(https://iris.who.int/handle/10665/381875). 二维码：在结核病研究中对孕妇和哺乳期妇女进行最佳和早期纳入的共识声明 这个行动号召规定了为确保全面实施已商定的方法，以更早、更优地纳入孕妇和哺乳期妇女进行结核病研究而需要采取的行动(图1概述了电话会议涵盖的领域)。本次电话会议的目标受众包括产品开发者、行业、研究资助者、资助机构、研究人员和研究网络、监管机构、机构审查委员会（IRBs）和伦理委员会、国家政府项目（结核病和母婴健康[妇女儿童健康]）、民间社会组织和受影响社区，以及医疗服务提供者。 演员 研究人员和研究网络 监管机构和监管网络 资助机构 研究赞助商 研究赞助商 资金机构 ，妇幼保健[母婴健康]）伦理审查委员会和伦理委 公民社会和社区 员会 WHO 研究人员和研究网络 关闭妊娠和产后时期的结核病数据差距 由于孕产妇结核病数据未被系统收集，难以评估这一人群中结核病的真实负担，从而难以指导项目行动。为弥补负担评估的不足并更好地指导项目行动，需要采取以下措施： 监管机构和监管网络 发布世界卫生组织全球结核病报告中孕产妇结核病负担的估计值 考虑将关于妊娠和产后状态的资料收集视为结核病监测的一部分，在拥有国家数字化病例为基础的结核病监测系统的国家 制度性审查委员会(伦理审查委员会)和伦委员会
在高结核病负担国家，将孕妇的结核病状况作为MCH的常规指标，并促进MCH和结核病项目管理的数据库之间的互操作性 开展针对性的数据收集和定期调查，以解决特定问题并支持孕妇和产后妇女结核病的常规监测工作；以及 国家政府项目(TB和,母体和儿童健康[MCH]) 加强对孕妇及分娩结局在哨点监测点的结核病（TB）暴露、结核病药物或疫苗的监测，以提供关于结核病和结核病药物及疫苗影响的信息监管机构和制度性产品研究经费 研究人员 公民社会与WHO社区 医疗服务提供者 激励、资助并适时启动药物和疫苗的药代动力学和生殖毒性研究 临床前研究，包括发育和生殖毒性（DART）研究，为正在研发的化合物提供了相关信息，包括其疗效以及各种类型毒性和不良反应的潜在性。在考虑将化合物用于具有生育能力的女性之前，必须提供这些信息供审查。为确保临床前数据可用于支持及时将孕妇和哺乳期妇女纳入结核病研究试验，需要采取以下措施： 研究赞助商 投资并加强建模方法和筛选工具，以补充临床前和临床研究 资金机构 从临床前研究阶段开发一个贯穿妊娠和哺乳期的风险耐受框架 在非孕期人群中，于3期临床试验之前开展针对非活结核病疫苗候选者的DART研究；以及 研究人员和研究网络 包含化合物转移到母乳以及哺乳终点在内的围产期和产后发育研究 监管机构和监管网络 将孕妇和哺乳期妇女纳入成人结核病研究中，以确保所有结核病药物和方案都经过评估，可用于这些人群 伦理审查委员会和伦理委员会排除孕妇和哺乳期妇女参加结核病治疗试验导致在怀孕和哺乳期间治疗结核感染和疾病缺乏循证指南。为确保孕妇和哺乳期妇女也能获得安全有效的结核病药物，需要采取以下行动： 确保所有新结核病药物和治疗方案在研发过程中都有涵盖妊娠和哺乳的临床研发计划 要求药物开发者在具有良好临床风险-效益特征的产品中，对孕妇和哺乳期妇女进行临床研究 国家政府项目（结核病和，妇幼保健[母婴健康]） 在成人结核病药物或方案的临床试验中，包括孕妇和哺乳期妇女 激励并促进孕妇和哺乳期妇女的上市后数据收集 公民社会和社区 生成数据以填补用药和安全性数据差距现有药物和方案 允许在结核病期间怀孕的女性治疗试验继续接受研究治疗 医疗服务提供者 将孕妇和哺乳期妇女纳入具有良好风险效益特征的候选疫苗的主流成人结核病疫苗研究中，并计划推广和监测 将孕妇和哺乳期妇女纳入疫苗研发至关重要，以确保公平获得新批准的疫苗。为确保未来批准的结核病疫苗能够提供给孕妇和哺乳期妇女，需要采取以下措施： 资金机构 研究人员和研究网络 监管机构和监管网络 制度性审查委员会(伦理审查委员会)和伦委员会 国家政府项目(TB和,母体和儿童健康[MCH]) 公民社会与社区 医疗服务提供者 WHO 加速孕妇和哺乳期妇女参与结核病药物和疫苗试验的框架 在共识过程中，工作组成员制定了一个框架，用于加速将孕妇纳入艾滋病药物上市前临床试验(6)，以响应针对在结核药物临床试验中纳入孕妇和哺乳期妇女的具体需求（图2a)和疫苗（图2b）。技术细节在共识声明第4.1节中提供。 DART：发育与生殖毒性；PK：药代动力学；TB：肺结核。 为孕妇和哺乳期妇女安全、及时地纳入结核病研究创造一个支持性环境 历史上，由于法律、政策及实践方面的障碍，以及伦理和文化规范，孕妇及哺乳期妇女（尤其是青少年）参与研究一直面临挑战。需要采取以下行动来帮助克服这些挑战，并在结核病研究中实现孕妇及哺乳期妇女的常态化纳入： 开发一个tb工具包，以促进孕妇和哺乳期妇女参与tb治疗和疫苗试验 建立研究专家网络，通过分享最佳实践、培训和与临床研究中心的联系来建立和支持网站能力 解决阻碍孕妇纳入的合法障碍以及哺乳期妇女和青少年在结核病研究
促进协作，推动数据共享透明性，从其他领域的创新中学习，改进成果和经验教训的沟通为不同受众 研究人员和研究网络 协调和标准化孕期安全监测并且哺乳期妇女在临床和疫苗试验中 为研究人员提供最佳方法的指导要导航监管体系；和 监管机构和监管网络
开发简洁的道德教育材料委员会和与孕妇纳入相关的IRB哺乳期妇女在试验中 调动并赋能受影响社区支持实施所有必要行动以推进孕妇和哺乳期妇女纳入结核病研究 制度性审查委员会(伦理审查委员会)和伦委员会 让受结核病影响的社群参与进来，包括受结核病影响的孕妇和哺乳期妇女，这对于确保这一共识过程所激发的研究满足公众需求，以及保护孕妇至关重要通过研究而非从研究。为确保受影响社区成员在整个研究周期中作为关键合作伙伴参与，需要采取以下行动： 国家政府项目(TB和,母体和儿童健康[MCH]) 整理和发展社区参与的最佳实践，包括一份可供获取、最新的结核病患者和倡导团体的联系名单
制定并资助一个具有清晰、可操作步骤的策略，以便在相关时间点有效地参与受影响社区，确保他们的观点塑造研究计划 公民社会与社区
确保知情同意流程是持续性的、双向的、具有文化适应性的、使用易于理解的语言，并根据妊娠的不同阶段以及哺乳期进行定制 医疗保健提供方 消除针对孕产妇的污名、歧视和社会压力，这些因素阻碍了她们参与研究或获得医疗保健；以及
在IRBs中包括受影响社区成员。 下一步 这个行动号召强调，常规性地将怀孕和哺乳期妇女排除在结核病研究之外已不再具有伦理上的可辩护性或科学上的可接受性。现在是构建一个包容性的证据基础，以支持对所有人群的公平结核病护理，并与全球改变临床试验实践、满足代表性不足人群需求的努力保持一致的时候了。 怀孕和哺乳期妇女最佳和早期纳入将孕妇和哺乳期妇女纳入结核病研究需要进行正常化，这需要所有参与结核病研究和应用的关键利益相关者的承诺。本行动呼吁中确定的合作伙伴和利益相关者被邀请迅速采用并实施此处概述的行动。 who的作用在结核病研究中 世卫组织致力于推动这一议程向前发展，并确保在生成用以指导结核病政策的证据时，认识到对孕妇和哺乳期妇女结核病的预防和管理所需高质量数据的必要性。世卫组织将审查并报告所取得的进展。共识声明 落实这些行动要点以确保问责制。WHO还将与各国和合作伙伴合作，寻求解决任何运营或物流障碍的方法，以防止孕产妇被更早、更优地纳入结核病研究。结核病研究的成果必须惠及所有结核病患者，包括孕妇和哺乳期妇女。现在正是优先考虑将这些群体纳入考虑的时候了，不是将其视为事后补救，而是作为为所有人提供公平、循证护理的基本步骤。 参考文献 1. 全球结核病报告2024。日内瓦：世界卫生组织；2024（https://iris.who.int/bitstream/han dle/10665/379339/9789240101531-eng.pdf).许可证：CC BY-NC-SA 3.0 IGO。2. Mafirakureva N, Cartledge A, Bradshaw I, Bekker A, Rangaka MX, Dodd PJ. 重新审视孕产妇结核病的负担。第50届世界肺健康联盟大会。印度海得拉巴。2019 (https://theunion.org/sites/default/files/2020- 09/20191101_UNION2019_Abstracts_Final_0.pdf). 3. 结核病和妊娠 [网站]. 日内瓦：世界卫生组织；2024（https://www.who.int/teams/ global-tuberculosis-programme/tb-reports/global-tuberculosis-report-2024/featured-topics/tb-and-pregnancy). 4. 世界卫生组织结核病操作手册：模块5：儿童和青少年结核病管理。日内瓦：世界卫生组织；2022（https://iris.who.int/handle/10665/352523）。许可：CC BY-NC-SA 3.0 IGO。5. Gupta A, Hughes M, Garcia-Prats A, McIntire K, Hesseling A。在新抗结核治疗临床试验中纳入关键人群：当前障碍以及对孕妇、哺乳期妇女、儿童和HIV感染者的建议。PLoS Med. 2019;16:e1002882（https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002882). 6. 阿布拉姆斯 ej, 卡尔米 a, 菲尔利 l, 马哈卡 ic, 奇穆拉 l, 弗林 p m 等. 加速妊娠期新抗逆转录病毒药物研究的方法. 国际艾滋病学会杂志. 2022;25:e25916 (https://doi.org/10.1002/jia2.25916). 致谢 这个行动号召由Sabine Verkuijl、Kerri Viney、Hannah Monica Dias和Fuad Mirzayev（WHO）开发，在Farai Mavhunga和Matteo Zignol（WHO）的监督下，以及Tereza Kasaeva（WHO艾滋病、结核病、肝炎和性传播感染司