干细胞疗法治疗I型糖尿病进入III期临床
2025-06-22证券分析师刘浩执业编号：S0360520120002邮箱：liuhao@hcyjs.com联系人段江瑶邮箱：duanjiangyao@hcyjs.com 本周创新药重点关注国内创新药回顾全球新药速递010203第一部分 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号未经许可，禁止转载I型糖尿病治疗：从胰岛移植到细胞疗法◼糖尿病是一种代谢紊乱疾病，I型糖尿病（T1D）是由免疫介导的胰岛β细胞破坏引起的自身免疫性疾病，影响全球约875万人。目前通过皮下注射输送胰岛素的方法并不能模拟内源性胰岛素的精细调控。严格的血糖控制对于预防严重低血糖事件以及避免高血糖引起的并发症至关重要，因此内源性恢复胰岛β细胞功能成为了新的研究方向。◼临床移植已证明，约10000个胰岛当量/kg即可为患者提供足够的功能性β细胞，消除对外源性胰岛素的需求，为疗效设定了明确的目标。早在2000年，Shapiro等人就开发了胰岛移植的Edmonton方案，将分离的供体胰岛移植到肝脏的门静脉中，这是第一个不需使用糖皮质激素作为免疫抑制的胰岛移植方案，显著改善了患者的生活质量。目前已获批准的T1D替代疗法包括移植整个胰腺或分离的胰岛，传统的全胰腺移植接受者为患有1型糖尿病和终末期肾病的患者，通常同时接受胰腺和肾脏移植；分离的供体胰岛可以按照Edmonton移植。◼2023年，CellTrans开发的首个针对1型糖尿病严重低血糖成人患者的同种异体胰岛细胞疗法donislecel（Lantidra）获FDA批准上市，该疗法源自已故捐赠者的胰腺，通过门静脉输注植入肝脏微血管系统。CellTrans公司主要通过谷氨酰胺给药降低胰腺氧化损伤，在分离过程中应用新型血红蛋白氧载体提高了胰岛分离效率和质量。CellTrans还开发了一种新型胰岛纯化方法提高了胰岛纯度和质量；与标准Edmonton方案相比，每千克患者体重所需的胰岛数量更少即可达到胰岛素依赖率和更佳的长期移植功能（5年后60%不再依赖胰岛素）。 3 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号未经许可，禁止转载干细胞疗法有望成为I型糖尿病治疗新方向4┃多能干细胞分化为SC-islet的过程◼尽管胰岛移植是最安全的器官移植之一，并且是微创的，但仍然存在问题：(1)每个患者通常需要输注从多个供体中分离的胰岛制剂，供体胰岛的数量有限；（2）患者移植后需要进行终生免疫抑制以避免移植物排斥反应。◼继体外胰岛素注射、胰岛移植等传统医疗方式后，通过自体再生胰岛细胞移植治疗1型糖尿病有望解决器官供体稀缺和与慢性免疫抑制相关的风险。◼人类多能干细胞（hPSC）包括胚胎干细胞（ESC）和诱导多能干细胞（iPSC）。ESC来源于囊胚期胚胎的内细胞团，iPSC是通过重编程患者的体细胞获得的。hPSC可以通过调节人胰腺形成过程中活跃的信号通路，通过定向分化转化为成熟的β细胞。hPSC经由多种因子介导后，依次产生多种发育中间体，最终的干细胞衍生胰岛（SC-islet）由富含内分泌功能的细胞群组成，包括类似于天然β、α和δ细胞（其中β细胞是胰岛素分泌细胞）。由于干细胞来源的胰岛在功能、转录和表观遗传学方面与天然胰岛不同，因此增强细胞特性以产生最佳功能潜力和提升安全性是一个重要的研究方向，同时，可规模化的生产方法也备受关注。◼Vertex Pharmaceuticals在大规模生产功能性hPSC衍生胰岛β样细胞方面进行了积极布局，先后收购了两家细胞治疗领域公司：✓2019年以9.5亿美元收购Semma Therapeutics，目标是开发基于T1D治疗性细胞疗法；✓2022年收购Viacyte，旨在借助其资产、能力和技术加速公司I型糖尿病项目VX-880的开发。 资料来源：GrattoniA, et al., Harnessing cellular therapeutics for type 1 diabetesmellitus: progress, challenges, and the road ahead，医药魔方数据库，华创证券 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号未经许可，禁止转载Vertex：首个进入III期临床的T1D干细胞疗法5◼6月21日，VX-880胰岛细胞疗法的I/II期临床研究FORWARD（VX-880-101）的最新数据在2025 ADA大会上公布。◼Zimislecel（VX-880）是一种采用专有技术生产的、由同种异体干细胞衍生的、完全分化的、能产生胰岛素的胰岛细胞疗法，通过输注至肝门静脉进行输送，接受治疗的患者需进行长期免疫抑制治疗，以保护胰岛细胞免受免疫排斥。Zimislecel目前已在美国、加拿大和欧洲开展试验，并且已获得FDA授予的再生医学先进疗法（RMAT）和快速通道资格、EMA授予的优先药物（PRIME）资格。该试验目前已进入III期阶段，预计患者招募和治疗将在近期完成，公司计划于2026年向监管机构提交上市申请。◼VX-880-101研究评估了zimislecel对患有低血糖导致的意识受损和严重低血糖的T1D患者的疗效，该试验共分为三个部分：在A部分，参与者接受半剂量zimislecel（0.4×109个细胞）单次门静脉输注，并可选择在2年内接受第二个半剂量治疗。在B和C部分，参与者接受全剂量zimislecel（0.8×109个细胞）单次输注。所有参与者还接受了无糖皮质激素的免疫抑制治疗。◼A部分的主要终点是安全性。C部分的主要终点是90至365天内无严重低血糖事件、糖化血红蛋白（HbA1c）水平低于7%或180至365天之间的一个或多个时间点HbA1c水平较基线下降至少1个百分点。C部分的次要终点包括180至365天期间的安全性和胰岛素非依赖情况（主要和次要终点评估涉及在B部分或C部分中单次输注全剂量zimislecel的参与者）。┃ 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号未经许可，禁止转载Vertex：干细胞疗法治疗T1DI/II期临床数据积极6◼在研究的B部分和C部分中，12名参与者接受了单次输注全剂量的zimislecel，在评估期间（第90天至第365天），无参与者发生严重低血糖事件。◼结果表明，zimislecel胰岛细胞功能正常且能够进行适当的自我调节，并且单次输注全剂量zimislecel可恢复胰岛功能。在所有12名接受全剂量治疗的参与者中，胰岛功能恢复使血糖控制获得了具有临床意义的显著改善：✓HbA1c水平：经过治疗，受试者HbA1c低于7%且范围超过70%的时间（HbA1c水平≥7%与视网膜病变、神经病变、肾病、心血管疾病和早逝的风险增加有关，因此ADA和EASD均推荐使用<7%作为HbA1c目标水平）✓外源性胰岛素的使用：所有12名参与者都减少或停止了外源性胰岛素的使用，每日胰岛素剂量平均减少92%，其中83%（10/12）受试者在12个月时不再需要胰岛素治疗。✓血糖控制时间：基线时，无参与者血糖控制在目标范围内的时间超过70%；平均血糖控制时间为49.5%（19.0%-66.2%）。到第150天，所有参与者血糖控制在目标范围内的时间均超过70%，并且在后续随访中，所有参与者均保持了这一血糖控制水平。第365天，血糖控制在目标范围内的平均时间改善至93.3%（79.5%-96.9%）。◼安全性方面，大多数不良事件为轻度或中度，没有与zimislecel治疗相关的严重不良事件；发生了2例患者死亡，但均与zimislecel治疗无关。安全性的整体情况与研究中使用的免疫抑制方案、输注程序和长期糖尿病的并发症一致。┃ HbA1c水平和每日胰岛素总剂量资料来源：Vertex Pharmaceuticals官网，Reichman TW, et al., Stemcell–derived, fully differentiated islets for type 1 diabetes，华创证券 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号未经许可，禁止转载Vertex/CRISPR：基因编辑低免疫细胞疗法7◼对于免疫同种异体排斥，保证β细胞移植物的持久功能依然面临挑战。除了全身免疫抑制策略外：一种思路是开发局部免疫调节材料，将能够引导免疫反应或掩盖移植物的成分与细胞共移植；另一种思路是通过CRISPR等基因编辑工具修改免疫识别和/或提供局部免疫耐受所需的关键免疫基因。◼Vertex开发的VX-264是一种封装在专有的免疫保护装置中的细胞疗法。5月28日，公司宣布已完成I/II期临床，第90天的分析表明，VX-264总体上安全且耐受性良好，但未达到疗效终点，未观察到C肽（一种用于测量移植胰岛产生的胰岛素量的生物标志物，0.3 ng/mL通常被认为是胰岛移植成功的阈值）的增加达到产生益处所需的水平，因此不会在临床试验中进一步推进VX-264。◼另一方面，2023年，Vertex与CRISPR Therapeutics达成合作协议，借助CRISPR公司的基因编辑技术CRISPR/Cas9加速针对T1D的低免疫细胞疗法的开发。根据协议，Vertex公司将向CRISPR公司支付1.0亿美元预付款，非独家获得授权使用Vertex公司针对T1D的基因编辑低免疫疗法技术。CRISPR公司还将获得高达2.3亿美元的额外研发里程碑，以及该协议产生的任何未来产品的特许权使用费。◼目前，已有两款合作产品VCTX210和VCTX211进入临床阶段。VCTX211是公司合作开发的第二款基因编辑细胞疗法，有2个基因敲除和4个基因敲入，在一代VCTX210的基础上增加了A20（TNFAIP3）基因敲入（可诱导移植物接受并防止细胞因子诱导的细胞凋亡），以及MANF基因敲入（可增强β细胞增殖并防止炎症应激）。◼此外，无需植入装置的iPS细胞来源的基因编辑β细胞替代疗法CTX213也已向ND申报推进。 资料来源：Vertex Pharmaceuticals官网，CRISPR Therapeutics官网，华创证券 VX210和VX211的基因改造CT213即将进入临床 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号未经许可，禁止转载NextCellPharma：间充质干细胞疗法ProTrans9◼NextCellPharma是一家致力于自身免疫性疾病细胞疗法开发的公司，其T1D细胞疗法ProTrans是一种混合来自五个不同供体的间充质基质细胞（MSC）疗法，从脐带内的凝胶状物质沃顿氏胶状MSC（WJ-MSCs）中获得，正在作为同种异体MSC细胞疗法在T1D患者中进行临床开发。◼自2018年首例患者接受了ProTrans治疗以来，公司先后开展了多项临床试验：✓ProTrans-1：一项于2019年完成的开放标签剂量递增研究，纳入了9名T1D患者。该研究证明了良好的安全性结果，并且在治疗1年后内源性胰岛素生成维持方面具有剂量依赖性效应。ProTrans-Repeat是针对ProTrans-1试验受试者进行的开放性随访研究，9名患者接受了与1-2年前相同细胞数量的额外剂量治疗，低剂量、中剂量和高剂量组在约3.5至4年后分别保留了初始治疗后41%、45%和81%的胰岛素生成能力。✓ProTrans-2：一项于2020年完成的安慰剂对照II期研究，纳入了15名1型糖尿病患者，接受ProTrans治疗的患者在治疗1年后保留了90%的内源性胰岛素生成，而安慰剂组仅为53%。ProTrans-Obs是针对参与对11名ProTrans-2试验受试者的长期随访研究，将持续5年，目前已进行了为期3年的随访，在所有分析时间点，ProTrans治疗均显著维持了内源性胰岛素生成（p<0.05）。✓ProTrans-Young：一项针对1型糖尿病治疗的I/II期儿科研究，其第一部分包括一项针对6名新确诊患儿的开放性安全性研究，I
