弘则科技 深度•弘则医享汇981 – 减肥药研发方向和潜在BD讨论

•副反应必然性探讨：抑制食欲类药物（如口服药）的副反应具有必然性。其通过影响中枢神经系统干扰食欲，或减缓肠胃蠕动，通过迷走神经上传饱感抑制进食，这两种机制均会导致恶心、呕吐、食欲不振等反应，且此类反应难以避免。增加能量消耗类药物（如1937年的解偶联剂DNP）通过作用于线粒体，使质子梯度的氢离子势能流失，从而产热增加能量消耗实现减肥。但此类药物存在显著副反应：产热过多会导致体温失控，引发高热并对心脏等器官造成损伤；同时，产热增加会使身体需要更多能量，氧化和消化过程需氧量上升，加重心血管负担，导致心率上升。以GLP-1受体激动剂中的三大点药物为例，其含有的GCGR配体激活后会增加能量消耗，同时也会导致心率上升，需控制心率上限（如正常心率70增至100可能存在问题）。4、疗效与市场竞争策略•疗效与副反应平衡：减肥药的疗效与副反应并存，需通过与标准治疗的头对头试验对比分析。当前标准治疗药物为司美鲁肽和替尔泊肽。若药物通过抑制食欲实现减重，需开展头对头临床试验，在相同疗效下对比副反应，以此评估药物综合表现。药物形式会影响头对头试验策略：短肽类一周一针药物因直接面对标准治疗药物竞争，需进行头对头试验；小分子口服一天一次药物因口服便利吸引特定人群，目标患者群体与注射类药物不同，头对头试验可灵活选择，无需直接与司美格鲁肽或替尔泊肽竞争。总体而言，与标准治疗对比疗效和安全性是评估药物的关键。•市场推广核心要素：新药推广需突出差异化优势以应对市场竞争。若新药减肥效果弱于标准治疗（如替尔泊肽），但具备仅减少脂肪不减少肌肉、停药后反弹速率低于标准治疗药物、副作用更少甚至无副作用等优势，仍可基于这些特征推广。然而，未经市场检验的理论需通过实际调研验证，包括针对医生和患者的市场调研，以明确药物目标受众及市场定位。此外，需警惕低成本仿制药冲击，如司美格鲁肽仿制药在中国可能快速上市且价格低廉，新药若缺乏核心优势则难以立足市场。5、口服药与注射剂市场前景•口服药竞争优势：口服药因便利性对患者具有显著吸引力，从未接受过注射治疗的患者更倾向选择口服药。礼来小分子药处于三期临床，其疗效较司美格鲁肽略差、副作用略高，但差距不大。未来，奥利司他上市并与司美格鲁肽竞争，其市场份额难以预测，但预计有较大部分患者基于便利性等综合考虑选择口服药，即便其疗效和安全性稍逊于注射剂。6、国内减肥药管线评估 •主要管线表现：在国内减肥药管线评估中，提及了红瑞制药的HRS9531等管线临床进展。HRS9531临床一期试验于2025年更早时间报告，结果显示其PK表现良好，药物靶点分布较优且副作用小。恒瑞的管线因企业严谨受认可，数据记录可靠，信息真实性高，与礼来产品对比效果待临床数据确定。安进产品生产工艺复杂，需先产出抗体与肽，再化学连接，导致成本偏高。对比礼来双靶、三靶及诺和诺德未来双靶点、三靶等产品，安进产品无竞争优势。国内小分子药物研发集中于仿礼来的小分子及双靶、三靶药物，双靶和三靶小分子研发难度大，暂无成果。小分子药物评估标准：细胞模型中对比CMP与BetaArrestin信号通路；动物实验观察疗效；临床关注PK数据及副作用，若优于奥司特利布隆、地瑞那，则有市场吸引力。7、国内外减肥药销售差异分析•销售趋势差异原因：国内减肥药销售趋势弱于海外，原因涉及政策、企业策略及市场环境等方面。政策上，药监局把控药物成本，国内药价受控制，以利拉鲁肽为例，相同药物在华销售时，企业从中国获得的利润远低于美国。企业策略方面，产能受限时，企业倾向优先满足支付能力更高的市场（如美国）以获更高利润；但随着产能扩张及仿制药推出，中国市场药物供应有望增加。市场环境上，国内肥胖市场价值释放需更多依赖患者自掏腰包，如通过京东、淘宝等OTC渠道购药；仅靠医保准入，企业难实现高盈利，因医保谈判会压低药价，导致利润空间受限。Q&AQ：当前减肥药研发的主要发展方向有哪些？A：当前减肥药研发主要聚焦三个方向：一是安全性优化，针对现有GLP-1、GIP类药物通过抑制食欲减肥时伴随的恶心、呕吐等副作用，探索在保持减肥效果的同时减少此类不良反应的作用机制；二是长效性改进，针对现有药物因同时减少脂肪和肌肉导致基础代谢率下降、停药后易反弹的问题，探索选择性减少脂肪而非肌肉的新机制；三是便利性提升，开发口服制剂以提高患者用药可及性。Q：是否存在安全性较好且可提高剂量而不产生明显副作用的理想靶点？现有部分减肥药12周减重效果显著但安全性较差、给药剂量高，是否可能存在高剂量下仍无显著副作用的靶点？A：抛开具体靶点讨论剂量无实质意义，不同靶点所需剂量存在差异。药物开发最终需综合考量三点：安全性、有效性及生产成本。若药物生产成本过高，则难以被市场接受。当前主 流减肥药如司美格鲁肽、替尔鲁肽及礼来相关产品均为短效肽类，成本较低；而类似M133因生产成本过高，市场前景不被看好。Q：当前普遍的单靶与双靶不同管线间的剂量是否具有可比性？能否认为双靶不同管线中剂量较高的药物副反应更强？A：单靶与双靶不同管线间的剂量可比性需结合药物分子特性分析。以GLP-1/GIP双靶点药物为例，礼来tirzepatide、恒瑞及华东等企业的双靶点药物分子结构存在差异，通过细胞实验观察下游信号通路可见，不同分子在相同摩尔浓度下活性不同，临床应用时剂量会相应调整，但此类剂量差异对成本影响有限。最终评估药物的核心指标是相同减肥效果下患者的副作用情况。Q：部分企业的新靶点的研发思路是什么？是否属于相对聚焦的作用机制？A：所有新靶点难以比GLP-1、GLP-1与GIP双靶点及礼来三靶点药物具有更优的减肥效果。Q：新靶点与直接作用肠道的GLP类似机制相比是否没有优势？A：GLP-1受体激动剂同时作用于肠道和中枢神经系统，但当前认为其抑制食欲及减肥的主要机制是中枢神经系统作用。Q：作用于神经的大麻类单靶点药物是否存在潜在更好效果的可能性？A：不可能。该类药物效果不会更好，仅安全性可能更优；其作用机制尚不明确，且CBDone入脑过多可能引发精神类疾病风险。Q：服用减肥药是否一定会出现恶心或呕吐反应？口服减肥药安全性可接受的上限如何界定？哪些安全性问题不可接受？A：通过抑制食欲机制的减肥药必然会引发恶心或呕吐反应，因其影响肠胃蠕动及食欲调节功能；而通过增加能量消耗机制的减肥药则不会导致此类反应，但存在其他安全风险。增加能量消耗的药物通过产热实现能量消耗，可能引发体温失控；同时，产热过程需通过氧化和消化增加能量供应，导致耗氧量上升，加重心血管负担并提高心率。安全性上限需控制心率升幅，避免体温失控及严重器官损伤。Q：做减肥药市场竞争时，是否存在效果与安全性相对黄金的交叉点？即副反应可接受的上限范围大概是什么样的？A：在减肥药市场竞争中，评估效果与安全性的黄金交叉点需以当前标准治疗药物为参照。若药物作用机制为抑制食欲且为短肽形式，需通过头对头临床试验对比疗效，并在相同疗效下比较副反应；若为小分子口服药物，因目标人群更关注用药便利性，与注射剂目标人群存在差异，临床试验可不强制开展头对头研究。整体而言，与标准治疗药物对比疗效及安全性是关键评估方向。 Q：减肥药的减重速度是否可作为核心指标？减重过快是否未必是好事？若新药与司美格鲁肽或替尔泊肽头对头试验中减重效果弱于对照药，该如何推广？是否存在减肥效果非最优但仍能畅销的情况？A：新药若减重效果弱于司美格鲁肽或替尔泊肽，需挖掘其他核心优势推广，例如仅减少脂肪而非肌肉、停药后反弹率低于对照药、副作用更少或无。通常新药上市前需通过市场调研，了解医生与患者需求，明确目标受众及竞争定位。若缺乏独特优势且效果更差，则难以推广，尤其在面对即将上市的低价司美格鲁肽仿制药时，无商业价值。Q：从研发角度来看，三靶点是否就强于双靶点，双靶点强于单靶点这样的简单判断是否合理？A：在GLP-1受体、GLP-1受体激动剂与GCGR受体三条作用路径中，多靶点药物效果确实强于单靶点。但未来新药开发不必单纯追求多靶点数量，需结合具体作用机制评估。例如，若某新药具备减重15%、仅减脂肪不损肌肉、无安全性风险、短暂提升心率后恢复等特性，且为口服小分子剂型，则可能凭借差异化优势显著改变现有Q1等药物的竞争格局。Q：如何看待未来口服药与注射剂的市场空间，哪类产品市场空间更大，原因是什么？A：口服药对患者更具便利性优势。礼来的超说明书用药小分子药物处于三期临床阶段，与诺和诺德司美格鲁肽对比，其疗效稍弱但差距较小，副作用稍高但差距有限，仍能吸引大量未接受过注射治疗的患者选择口服药而非注射剂。尽管奥利司他上市后与司美格鲁肽的竞争中具体市场份额难以准确预测，但预计相当数量患者会基于便利性优先选择口服药，即使其疗效与安全性略逊于注射剂。Q：口服小分子药物与司美格鲁肽的市场选择差异是否与患者依存度高度相关？A：患者对口服小分子药物的选择与依存度高度相关，尤其对于从未注射过药物的患者，即使口服药疗效略低于司美格鲁肽且副作用稍高，仍更倾向选择口服方式。Q：当前市场关注的利拉鲁肽等减肥药背景下，增肌药是否属于刚需？其未来前景如何？A：增肌药最初主要针对老年肌肉减少症患者，这类患者因肌肉严重萎缩需通过增肌维持健康。但肌肉具有动态特性，需通过使用才能有效维持功能，单纯药物增肌难以满足全部需求。现有药物增肌存在显著副作用，因心肌细胞与骨骼肌细胞高度相似，增肌药物可能导致心脏肥大等严重问题。从减肥角度看，更合理的方向是开发仅减少脂肪、不减少肌肉的减肥药以降低体重反弹风险。目前有研究尝试通过Bimagrumab与替尔泊泰联合使用减少治疗中肌肉流失，但Bimagrumab因临床副作用明显仅作为权宜之计。此外，市场对快速、大幅减重的过度追求需谨慎，极端减重可能超出多数患者实际需求，仅适用于极少数重度肥胖者。 综合来看，增肌药需密切关注副作用风险，其长期治疗适用性存疑，更可能作为减肥期间短期维持肌肉状态的辅助手段，不可长期服用以免对身体造成负担。Q：当前减肥药研发管线中，是否存在聚焦作用于脂肪的类似特征管线？A：目前部分公司正在改良GLP-1受体激动剂，该药物可增加热量消耗且效果显著，但存在剂量范围窄的问题——因个体对药物反应、血药浓度及代谢程度差异，可能出现无效、有效无明显安全问题或过度有效导致高热甚至死亡的情况。部分公司正尝试改良以平缓剂量曲线，例如Amplifon公司的O304管线，其Phase one FURTHER研究结果即将公布，可重点关注。Q：目前基于GLP-1受体激动剂与双靶机制的药物是否难以实现差异化表现？A：基于GLP-1受体激动剂机制的药物仅作用于该受体，会同时减少肌肉与脂肪，因此难以实现差异化表现。Q：基于作用机理，不同GLP-1受体激动剂相关管线是否难以实现差异化？A：从作用机理看，不同GLP-1受体激动剂相关管线难以实现差异化，均会减少肌肉和脂肪。双靶点及三靶点激动剂相较于单靶点药物更有效，减肥效果更优。Q：当前国产减肥药管线中，如戈礼的ALMAC 300/230、红瑞制药的HRS 9531及安进相关管线，进度较前的双靶点管线中哪些表现较为优秀？如何评价？A：GLP-1受体激动剂是否为小分子？GIPR是否为小分子？Q：GIPR小分子药物在短期内的效果表现如何？有何专业评价？A：该GIPR小分子药物已开展Ⅰ期临床试验，今年较早阶段的Ⅰ期试验报告显示其药代动力学表现良好，药物靶点分布较优且副作用较小。Q：安进产品是否存在成本偏高问题？若降低剂量，能否在疗效与安全性间达到较好平衡？A：降低剂量会同时降低疗效与副作用，但安进产品的分子结构存在先天缺陷，需先分别生产抗体与肽段，再通过化学方法连接，导致生产过程复杂、成本较高。相较于礼来双靶点/三靶点产品及诺和诺德双靶点等后续多靶点产品，安进产品无竞争优势。Q：国内目前是否存在低于预期但被看好的项目或领域？A：国内相关研发方向较为集中，主要围绕小分子、双靶点及三靶点药物展开，暂无其他创新方向。其中，双靶点及三靶点小分子开发技术难度极高，目前国内尚未实现突破。针对GPCR小分子，其评估重点包括：在细胞模型中验证CMP与Beta Arr