生物仿制药开发：优化PK/PD研究

2A. 论证在生物类似药开发中放弃药品注册检验（CETs）的合理性B. 考虑PK/PD生物类似物研究的方案设计C. 在进行PK/PD生物类似物研究中潜在混杂因素的调查豁免生物类似药PK/药效学（PD）等效性研究将无疑导致对质量和药代动力学（PK）数据的重视程度提高。在此，我们借鉴我们在生物类似药PK/药效学（PD）等效性研究方面的二十多年实践经验，就以下问题进行探讨：在生物类似药开发中开展比较疗效试验（CET）的必要性目前正引起激烈争论，英国（UK）药品和健康产品管理局（MHRA）建议，如果有充分科学依据支持，CET可能不是必要的。1,2美国（US）食品药品监督管理局（FDA）也表示，在生物类似物单克隆抗体的开发中，可能并不总是需要开展CET。然而，欧盟（EU）药品医疗器械委员会（CHMP）目前仍然要求进行此类试验，但人们可以预期，这一立场在未来可能会改变，以符合国际趋势。3 3变异水平远远低于可能产生临床可辨效果的水平差异根据敏感的生物学测定不会影响效力检测到的生物学活性差异根据已知的药理作用机制并不相关A. 说明放弃CETB.生物类似药PK/PD研究设计生物类似药PK/PD研究比以往任何时候都更加重要变异在人类中自然发生5此类理由需要专业知识和经验，并且可能涉及广泛的文献检索，甚至可能需要进行额外的体外测试。为了支持免除CET（生物类似药质量标准）的要求，申请人需要提交充分的理由，证明所使用的比较拟似药与参比制剂的结构、变体和杂质的分析方法能够检测出所有潜在的具有临床意义的差异。4至少存在一些差异，申请人需要证明这些差异不会影响疗效或安全性；可能的证明理由可能包括：FDA：“临床药理学数据支持展示与参比制剂的生物类似性；行业指南”10体内代谢迅速消除差异6随着对生物类似药的要求被豁免，比较性的药代动力学/药效学（PK/PD）研究代表了任何系统给药疗法生物类似药项目的关键组成部分。生物类似药PK/PD研究的设计取决于多种因素，包括抗体的PK特性（靶点介导的处置、线性或非线性PK、时间依赖性、半衰期等），并且应当考虑监管指南中概述的建议：ema/chmp：“治疗性蛋白质药代动力学临床研究指南”FDA：“证明与参比制剂生物相似性的科学考量”EMA/CHMP：“生物等效性研究指南”ICH：“M10生物分析方法验证和研究样品分析” 71189 4患者研究健康志愿者研究2) 在早期癌症患者的辅助治疗中，肿瘤负荷较低的情况下。1) 在单药治疗 setting 中，或在一线 setting 中，患者处于更好的临床状况，或交叉设计因其可减少个体间差异但并不适用于免疫原性高或半衰期长的药物（如单克隆抗体），因此受到青睐。交叉研究还限制了免疫原性研究的可能性，需要较长的清除期，从而延长了研究时间。因此，平行组设计通常代表最佳选择。另一个需要考虑的是，抗癌单克隆抗体（mAbs）的PK特性可能会随时间变化，例如由于肿瘤消退。对于由多种给药途径（例如静脉注射和皮下注射）管理的药品，EMA指南建议调查所有给药途径，但指出“如果使用额外的药代动力学参数证明皮下途径在吸收和消除方面具有可比性，则可能可以豁免静脉给药途径的评估”；这也是FDA的立场。此外，如果未提供静脉给药途径的数据，则应评估部分曲线下面积（AUCs），以确保吸收和消除的可比性。10, 12当对健康受试者给药与研究不当风险相关时，需要在患者中进行PK研究，例如对于利妥昔单抗等免疫调节剂，以及对于免疫检查点抑制剂。如果可能，药代动力学(PK)研究最好在健康志愿者中进行，他们代表了一个更同质化的群体。给药方案可以根据研究的需要进行调整，从而在不影响患者护理的情况下，对PK特征（包括晚期消除阶段）进行完整表征。此外，在健康受试者中，可以通过消除与患病人群中对靶标的表达可变性和合并治疗的 影响 相关的靶标介导清除来减少变异性。在肿瘤学研究中，为了最大程度地减少变异性，研究比较药代动力学可以在以下一种情况下进行可能是最佳的：在可能发生靶受体的脱落处，EMA指南建议在基线时测量脱落受体水平，并在必要时在研究进行过程中进行测量，以验证治疗组间的基线可比性。如果可能的话，按肿瘤负荷或受体脱落进行分层可能有助于确保基线可比性。0 101 55最大化PD数据的价值队列大小免疫原性PD参数有助于某些生物类似药项目的可比性评估，尽管总体上对于mAbs，与临床效果相关的PD终点是不可用的。然而，PD终点提供了关于候选生物类似药相对于参比制剂在体内的生物活性的宝贵比较信息。指南建议，如果可用，使用多个PD标志物来支持生物相似性。当计划将PD标志物作为建立相似性的关键证据时，建议事先咨询监管机构。根据其性质，PD标志物在检测生物类似药与参比制剂之间的差异时可能比PK参数不那么敏感，然而，随着它们是药物与靶点直接或间接作用的体现，这些标志物在未来可能变得更加重要。容易在血液或其他可获取体液中获取的液体标志物尤其引人关注。队列规模应在研究的约束条件下尽可能增大，因为较大的队列有助于减轻个体差异的影响。然而，对较大队列的需求应与研究中心的能力和人员配备需求相平衡，以确保维护及时完成研究活动所需的高水平关注。免疫原性通常无临床意义，但在某些情况下，特别是当滴度较高时，抗药物抗体可能会影响药代动力学，降低疗效，还可能与注射部位和输液反应等不良反应相关。16, 17过去，免疫原性需要在重复给药研究中进行评估，然而，目前的检测方法灵敏度更高，能够检测到低于10 ng/ml的药物抗体检出水平，这个水平远低于被认为是临床意义阈值的100 ng/ml。这使得可以在相对较小的样本量中比较免疫原性，甚至通常在向健康参与者单次给药后进行比较。应首先在CMC水平考虑免疫原性，考虑因素包括体内是否发生结构变异、是否存在聚集体和亚可见颗粒以及其他杂质，如浸出物和宿主细胞来源蛋白。 1218,1913, 14, 15 66试验人群变异性学习条件不一致、团队稳定性以及准确数据捕获重量（重量依赖性暴露可能影响结果）bmi（皮下脂肪可能影响吸收）测试产品和参考产品批次中的蛋白质含量差异既有疾病种族/民族采样和样品处理试验人群变异性年龄生物分析方法验证男女比例不一致的管理技术在筛选试验参与者期间，需要在双臂之间控制和平衡许多因素，例如以下示例：C. 药代动力学/药效学等效性研究中的潜在混杂因素在PK/PD等效性研究中存在一些潜在的混杂因素，需要加以考虑。我们将在下文对列出的因素做更详细的讨论。赞助方应旨在匹配用于计算变异系数（CV%）的任何相关历史研究中涉及的经验范围，或者在不确定的情况下应选择更保守的方法。当CV%未知或与高度不确定性相关时，可以通过盲法中期分析进行检查。 77测试产品批次与参考产品批次之间蛋白质含量差异管理技术采样和样品处理确保在适当的时间窗口内采集血液样本，准确标记并正确储存非常重要。PK和PD样本的精确时间对于比较生物类似药和参比制剂的准确性至关重要。此外，维护所有样本从采集到分析的责任链，并确保样本处理的一致性，对于在生物类似药试验中保持数据完整性至关重要。应进行全面的人员培训，强调及时完成研究活动的重要性——尤其是血液采祥和样本处理，重点强调采样窗口在生物类似药研究中的关键性。建议制定清晰简洁的实验室手册，详细说明样本管理的每一步，从采集到储存和运输。此外，应开展针对这些程序的全面人员培训，强调样本处理一致性的重要性。应特别关注产品的制备和管理。PK参数可能受输液流速、注射角度和深度以及剂量输送不完整等因素影响。为实现一致的临床研究用药品（IMP）制备和管理，应考虑限制负责这些任务的人员数量。应选择一小部分合格的团队成员，并为他们提供关于仿制药及其参考产品的特定技术所需的专业、深入培训。这种专注的方法确保每次给药都使用相同水平的专业知识和对细节的关注，从而将参与者之间的差异最小化。蛋白质含量差异可能对展示 PK 相等性产生深远影响。在最极端的批准规范范围内，可能发生 10% 至 20% 的浓度差异，而统计学家通常允许最多 3% 至 5% 的此类变异性。目前的 CHMP 指南指出：“如果预先规定并充分说明理由，对蛋白质含量进行校正可能是可以接受的，测试和参比产品的检测结果应包含在方案中。”13给予的蛋白质数量也会受到填充量差异的影响，例如预充式注射器或输送设备的精度差异。建议利用一个稳健的样本跟踪系统，可能采用条形码技术，以在整个样本生命周期中保持可验证的保管链。此外，建议在可能的情况下对处理步骤进行自动化，以减少人为错误并提高一致性，例如离心机的预先编程。 88生物分析方法验证学习条件不一致、团队稳定性以及准确数据捕获研究团队在整个研究过程中应尽可能保持稳定。这将减少程序执行、数据收集和处理的变异性。一个用于无缝捕获研究数据的强大系统，理想情况下应使用带有内置即将到来活动的提醒的电子数据捕获系统，这是推荐使用的。早些时候，FDA和EMA已经发布了关于生物分析方法验证和后续样品分析应该进行什么（以及如何报告这些数据）的指导文件。20自2022年11月（FDA）和2023年1月（EMA）以来，监管机构均正式采用ICH M10作为其生物分析方法验证和研究样品分析的指导文件，因此已消除了其自身文件之间存在的细微差异的任何担忧。9方法开发、验证和样品分析（依据ICH M10）能够作为生物类似物项目的一部分生成稳健的药代动力学数据。按照ICH M10报告验证和研究数据，可以统一向监管机构提供的数据类型和形式，进而应最小化提交后的查询。应确保所有参与者的研究开展条件相似。这包括标准化临床单元内的进餐时间、活动水平和环境条件。在主要基质（血浆或血清）中需要一种经过验证的方法是至关重要的。经过验证的PK方法通常基于使用单一分析参考标准对原研药和生物类似药进行定量。因此，生物分析方法开发的一个基本要素是证明使用原研药制备的校准线可以定量接受生物类似药治疗的受试者的样品（反之亦然）。历史上，校准线的简单比较被认为是足够的，然而最近则期望采用更全面的方法，包括准确性和精密度（带有校准线和质量控制交叉），以达到验证的目的。 9 99联系我们了解更多。结论成功开展生物类似物临床试验需要细致关注IMP管理、遵循研究日程、样本处理以及整体研究实施。通过应用策略解决这些潜在的混杂因素，临床研究组织可以显著提高生物类似物临床试验中产生数据的质量和可靠性，从而确保其合规性并促进新生物类似物的批准。生物类似物临床试验的潜在赞助方应选择具有生物类似物专业知识和成功执行此类研究经验的试验地点，以符合上述成功标准。凭借在将生物类似药推向市场的20年经验，Parexel可以优化和加速您的开发项目。要免除CETs，测试产品与参考产品之间的任何质量差异都需要被充分论证为没有潜在的不良临床影响。这需要深入理解功能活动关系。此外，PK/PD研究需要被精心设计和熟练执行，以最小化变异性并确保生物类似物试验中的数据完整性。 1010参考文献1. MHRA:生物类似药许可指南。2022年11月7日 2. Bielsky MC, Cook A, Wallington A, 等简化生物类似药的审批流程：从确认疗效试验中迈进下一步Drug Discov Today. 2020 sep 9:S1359-6446(20)30343-3. doi: 10.1016/j.drudis.2020.09.006. PMID: 32916269. 3. EMA:关于在生物类似药物开发中制定定制化临床方法的反思论文开发的概念文件, EMA/CHMP/BMWP/35061/2024 4. 尼克·C基于20年经验简化生物类似药开发.5. 刘鹤，庞尼亚，张洪明，等体外和体内重组及人IgG抗体的修饰.mAbs. 2014;6(5):1145-1154. doi: 10.4161/mabs.29883 6. Schuster J, Koulov A, Mahler HC, et. al.体内治疗性蛋白的稳定性. 药学研究. 2020.3;37(2):23. doi: 10.1007/s