优化临床试验启动时间：在合同效率上竞争

DR. KAI HÄNEL, 全球场地激活助理总监MEIKE MADELUNG,大中华区思想领导力 Engagement ManagerDR. MARC ROHDE, 战略场地解决方案总监 目录 前言：将德国作为试验地点向前推进——携手共进！3 执行摘要 临床试验中的国家趋势 政治环境 The impact of contracting templates and harmonized8在欧洲范围内基于周期时间进行预算规划 案例研究：德国引入标准合同条款 10 12结论与建议 13 前言：共同推进德国作为试验地点——一起！ 德国长期以来一直是进行临床试验的理想地点，具有良好的定位和强大的国际竞争力。这体现在其在欧洲排名第一、全球排名第二（仅次于美国）的临床试验数量上。然而，情况已不再如此。一些指标显示，包括欧洲在内的一些国家正在超越德国，成为临床试验的首选地点。对于德国临床试验的所有参与方——患者、试验中心、合同研究组织（CRO）以及临床试验申办者——重新夺回领先地位符合共同利益。 临床试验领域内各利益相关方的代表联合起来，共同追求这些共同目标：医学院校协会（MFT）、德国大学医院协会（VUD）、临床试验协调中心（KKS网络）、德国医疗合同研究组织联合会（BVMA）、德国制药工业联合会（BPI）和基于研究的制药公司协会（vfa）。他们共同发布了考虑所有相关方不同利益的联合示范合同条款。 ：针对这一问题，国家强制性标准合同或合同条款应是下一步的解决方案。我们因此也高兴地看到德国政治家们已经采纳了这一方法，并为德国的临床试验铺平了实施强制性标准合同条款的道路。 然而，我们仍然有许多共同需要解决的问题。目前，协会正在合作，进一步完善示范合同条款及其缔约方选项，基于即将出台的标准合同条款准备一个易于使用的完整示范合同模板，并审查进一步协调德国预算方法的方案。 采用这种联合、基于伙伴关系的方法，相关各方旨在加快开展临床试验的合同谈判和启动流程，从而使德国成为更具吸引力的研究地点。正如IQVIA的研究巧妙地展示的那样，在研究地点接受使用示范合同条款的情况显著增长。然而，由于全球规范的要求，工业赞助商提供的第一份合同草案中往往仍未引用这些示范条款。 改善竞争条件是一致的目标，这也是我们在此序言中再次强调这种联合方式的原因。同时，然而，我们希望指出，我们已经采取了进一步的紧急措施，并将继续采取更多紧急措施，使德国成为赞助商启动和开展临床试验更具吸引力的地方。 PD Dr. med. Sebastian Klammt,KKS-Netzwerk e.V., 疾病协调研究中心网络Dr. Frank Wissing,德意志大学医学协会 e.V.Dr. Thorsten Ruppert,vfa. 研究型制药企业教授 Dr. Jens Peters,Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie e.V. (BPI)Martin Krauss,德国医疗外包协会 (BVMA) 基于国家模板的临床试验协议往往比不采用国家模板的协议谈判速度更快。 执行摘要 在全球范围内，各国都在竞争吸引国际临床试验。在这种竞争中，合同周期时间越来越被认识到是衡量一个国家作为临床试验地点吸引力的关键因素。这对于欧洲国家尤其如此，因为随着《临床试验法规》（CTR EU 536/2014）全面生效时，监管环境得到了协调，启动时间成为少数差异化因素之一。为解决合同周期时间问题，越来越多的国家正在协调临床试验协议，并在一定程度上协调预算和成本。 最后，我们重点关注德国作为临床试验地点的现状，该国目前正致力于引入国家标准的合同条款，这些条款目前是可选的，但计划通过联邦政府的立法命令使其强制执行。为了推动采用，IQVIA德国在2023年10月至2024年1月期间对其14个关键研究站点进行了一项战略性站点调查。结果表明，多数站点支持采用标准合同条款，无需或只需轻微调整。希望缩短合同周期的申办者应广泛采用标准合同条款，而旨在提升德国研究地点竞争力的政策制定者应借鉴国际经验，将标准合同条款强制化。 这份白皮书正在研究在关键的欧洲试验地点推行强制性及可选合同模板的引入情况。根据IQVIA数据，合同模板的引入可能导致周期时间显著减少。例如，法国在2014年引入了强制性国家合同模板以及协调的预算流程，并在次年实现了超过40%的周期时间缩短。然而，仅引入国家合同模板是不够的，因为诸如模板偏离自由度、职能部门协议谈判、预算谈判、新冠疫情及其他重大趋势等进一步因素可能影响国家周期时间。此外，我们发现，在设有可选合同模板的国家中， 临床试验中的国家趋势 药物研发是一个重要的经济因素，大型制药公司在2023年将1610亿美元用于研发。1全球各国争相吸引临床试验，以巩固其研究领先地位，吸引制药业作为经济增长的驱动力，并确保患者能够优先获得创新疗法。 时间，官僚主义和成本。2在多国试验中，患者招募往往在不同参与国家之间具有竞争性，而较长的启动时间可能导致国家和研究站点错失与试验参与相关的益处。 制药公司根据一套复杂的标准选择试验地点，包括来自国家的商业回报、试验表现、临床专业网络、监管框架、疾病流行情况和运营吸引力，即像启动这样的一些因素。 然而，全球临床试验格局正在演变。在过去十年中，欧洲在绝对和相对方面相对于美国和亚洲失去了优势。尽管试验总数有所增加，但欧洲经济区（EEA）的试验启动数量却较低。 2023年的份额比2013年有所增长，而欧洲的试验启动份额已从27%下降至16%（包括欧洲经济区和其他欧洲地区）。虽然中国很多晚期试验活动集中在当地和区域批准，但美国的份额增加可能是由试验启动时间驱动的。3 在欧洲内部，国家表现也在发生变化：西班牙已经超越德国，成为商业试验启动数量最多的国家。一些较小的国家，特别是丹麦和比利时，在人均试验数量方面表现良好，而较大的国家在这方面则落后了。然而，所有国家 在2023年试验的启动次数少于2018年，同期欧盟整体的试验启动次数下降了27%。德国作为试验地点的相对较低吸引力归因于漫长的谈判时间以及由于严格的数据保护法规导致的患者招募速度较慢。 政治环境 欧盟及国家层面均认识到药品研发对整体经济竞争力的意义。欧盟委员会最近关于欧洲竞争力未来的报告4 devotes an entire chapter to this topic and includes multiple suggestions for improving the EU’s standing as a trial location, including streamlining the set-up and management of multi-country trials. Introducing and incentivizing the adoption of model templates is one of the proposed measures。 在德国，政府于2023年12月通过了国家药品战略，旨在增强德国作为制药业研发和生产基地的吸引力。最近通过的《药品研究法案》，其目标是改善药品和医疗器械的研发、审批及生产框架，是该战略的基石，连同《健康数据利用法案》和《数字化法案》。拟议的措施包括使用标准化合同条款以缩短谈判时间，从而缩短试验启动时间。具体而言，联邦政府获授权通过法定命令并获得联邦参议院的同意，建立进行临床试验的强制合同条款。行业协会、科学协会和组织将参与制定这些合同条款。 发布了一系列建议以提升英国作为试验地点的吸引力。政府通过其他措施回应了这些建议，其中包括重申其对强制性国家成本和合同方法的承诺5涉及国家商业试验合同文件。已实施的交互式成本核算工具确保成本透明度并缩短谈判时间。 合同模板和统一预算对欧洲周期时间的影响 尽管欧洲临床试验市场早在2003年就已出现合同模板的发展和协调预算方法，但过去五年中其特点是进一步的国家合同模板显著增加，国家之间协调甚少（Magnin等人，2021）。6为了评估国家合同模板引入的影响，IQVIA对引入此类模板后的多个欧洲国家的创业周期时间进行了分析（见表 2 — 跨欧洲的初创企业周期时间和合同模板). 此分析基于IQVIA RDS从2005年起在英国、爱尔兰、法国、意大利、西班牙、比利时、荷兰和丹麦谈判的超过15,000份合同。 西班牙成为顶级试验表现国并非偶然——自2016年以来，该国采取了有针对性的措施来吸引临床试验，重点在于简化试验审批流程、协调一致并减轻官僚负担。这些措施包括每项试验只需提交一份审批申请、多中心试验只需伦理委员会一次投票、定价目录和标准合同条款。 作为试验地点以增强吸引力的举措并非仅限于欧盟成员国。2023年，英国政府委托对英国商业试验的奥沙恩西评估进行了审查 2003年，英国不仅是早期采用国家层面临床试验协议（CTA）的先驱，还建立了一套覆盖范围广泛的标准化体系，其中包括一个具有“事实上的强制性”CTA模板，该模板包含多个标准化附件以及集中预算管理方法。除了机构与赞助商之间的双方法式CTA模板外，英国还开发了一个针对合同研究组织（CRO）的CTA模板，该模板涉及三方。然而，鉴于该制度的引入时间跨度较长，无法进行可靠的效益分析。英国政府对奥沙恩西斯勋爵报告的回应重申了其进一步标准化合同条款和成本管理的承诺。7近期，爱尔兰引入了类似的合同签订方法。根据IQVIA的数据，在爱尔兰，中位合同签订周期时间在过去一年中显著减少。 引入标准化的合同和预算方法，但由于样本量较小，应谨慎解读。 同样地，法国于2014年引入了强制性的CTA模板，该模板正被所有公立和私立医院采用。此外，CTA模板还伴有成本模板。每项研究的预算正由国家级协调站点进行协商。根据IQVIA的数据，标准化合同和预算方法引入后，中位数合同周期时间直接减少了40%以上。 ：意大利和西班牙在国家、地区或现场层面也设有强制性的CTA模板。意大利在2019年引入了强制性的CTA模板，其功能为 最低协议。与英国和法国相比，仅预算类别，即应在试验站点预算中反映的预算类型，得到了协调，但不存在成本模板。IQVIA数据显示，模板引入后次年，中位数合同周期时间有小幅（16%）非显著性下降。然而，对周期时间的影响并未持续，周期时间正在反弹，并在2023年创下新高。西班牙是一个特例。虽然没有国家模板，但每个站点都有强制性的站点模板。一些地区有自己的模板，适用于该地区的所有站点。 与迄今为止研究过的国家相比，比利时、荷兰和丹麦仅引入了非强制性的CTA模板。比利时的CTA模板于2019年引入，并于2022年更新。其使用情况呈现持续上升曲线，预计到2024年采纳率将达到80-90%。所有研究地点的总体签约周期时间未见显著下降。对前80%分位数的子集分析表明，2019-2021年间中位数签约周期时间有所下降，但随后再次上升。对IQVIA比利时Prime站点联盟（IQVIA在该国最重要的研究站点）的签约周期时间手动分析显示，基于国家模板的合同谈判速度明显快于未使用国家模板的协议。类似地，荷兰几年前引入了可选CTA模板。使用率强烈依赖于个别申办者。最后，丹麦于2021年11月推出了一款国家可选合同模板，预计目前已采纳率为50%。2022年未观察到周期时间的缩减，但这与COVID-19时期重叠，且新研究协议急剧减少。 国家模板。由于分析的局限性，结果应谨慎解读。还应注意的是，几个国家引入国家模板的时期与新冠疫情重叠，这已经对周期时间产生了负面影响，因此分析仍然没有结论。然而，有一些证据表明，一致使用标准合同模板对启动时间有积极影响。 当比较合同周期时间与每个国家的试验数量时，两者往往呈现相关性。在2008年至2014年间，英国作为试验地点的相对重要性显著提升，尽管近年来其相对重要性有所下降。近期，法国已缩小与德国（直到2023年仍缺乏广泛使用的CTA模板）等国家