联用治疗成为降脂趋势，新型药物崛起：新靶点有望开启精准降脂治疗新篇章

LDL-C水平与ASCVD风险对数线性相关，为降脂治疗首要靶点：血脂是血清中的胆固醇、TG和类脂等的总称，血脂不溶于水，必须与特殊的蛋白质，即载脂蛋白（Apo），结合形成脂蛋白才能溶于血液，被运输至组织进行代谢。脂蛋白分为乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（VLDL）、中间密度脂蛋白（IDL）、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）以及Lp(a)。 而血浆LDL-C水平与ASCVD风险呈对数线性关系，降低LDL-C水平可以显著降低心血管事件风险，是降脂治疗的首要靶点。 他汀类为治疗基石，联用治疗成为趋势：他汀类药物是血脂异常降脂药物治疗的基石，由于集采影响，他汀类药物销售规模已大幅度降低，但国产仿制药的销量占比已经超越原研药。同时，降脂药物联合应用是当前血脂异常干预策略的趋势，主要目的是提高血脂达标率，进一步降低ASCVD风险，减少药物不良反应。 新型药物崛起，开启精准降脂治疗新篇章：PCSK9靶点抑制剂解决了对他汀不耐受的血脂异常患者，或难治性高胆固醇血症患者的治疗问题，目前国内已有七个品种上市，全球销售额增长势头强劲，其他还有数款PCSK9药物处于临床III/Ⅱ期；ANGPTL3靶点，独立于LDL-R通路，目前全球仅有1款抑制剂获FDA批准上市，约有11款进入临床研究阶段；APOC3靶点，主要针对高甘油三酯血症及罕见疾病，目前由Ionis开发的Volanesorsen和Olezarsen分别获得欧盟和FDA的批准，小核酸药物Plozasiran已提交上市申请，有望于2025年获批；Lp (a)作为新兴治疗靶点，目前全球范围内尚无靶向Lp(a)的药物获批上市，但有超10款靶向药在研。 老龄化+心血管患病率+血脂异常年轻化，降脂药需求稳步上升：随着全球人口老龄化和心血管疾病患病率增加，全球降脂药物市场也稳步前行,华经产业研究院预计到2033年，市场规模将攀升至约465.8亿美元。国内市场来看，随着我国人口老龄化程度加深，血脂异常的患病人群不断增加，同时我国血脂异常趋向年轻化，在存量与增量的双重驱动下，降血脂药市场有着广阔的发展前景。 投资建议：降脂药需求持续增长，且随着新兴靶点的研发推进，未来几年内有望迎来多款新药上市。建议关注：恒瑞医药、信达生物、康方生物、信立泰、京新药业。 风险提示：研发进展不及预期；行业竞争加剧风险；行业政策风险 1传统药物因集采格局变化，新型药物崛起 1.1LDL-C水平与ASCVD风险对数线性相关，为降脂治疗首要靶点 血脂是血清中的胆固醇、TG和类脂（如磷脂）等的总称，与临床密切相关的血脂主要是胆固醇和TG。血脂不溶于水，必须与特殊的蛋白质，即载脂蛋白 （Apo），结合形成脂蛋白才能溶于血液，被运输至组织进行代谢。脂蛋白分为乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（VLDL）、中间密度脂蛋白（IDL）、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）以及Lp(a)。 欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）发布的《低密度脂蛋白致动脉粥样硬化性心血管疾病专家共识》通过对现有遗传学研究、前瞻性流行病学队列研究、孟德尔随机化研究以及降胆固醇治疗随机化临床研究的总结分析，得出结论：血浆LDL-C水平与ASCVD风险呈对数线性关系，降低LDL-C水平可以显著降低心血管事件风险。 图1.LDL-C是ASCVD的致病因素并呈累积效应 血脂异常的临床分类依照可分为高胆固醇血症、高甘油三酯血症、混合型高脂血症和低高密度脂蛋白胆固醇血症，而血脂水平是否达标要依据ASCVD风险的不同来判断。由于中国≥18岁成人大部分为ASCVD低危人群，因此，《中国血脂管理指南》列出了适用于ASCVD低危人群（非糖尿病患者）的主要血脂指标的参考标准。 血脂异常临床分类 分类 高胆固醇血症高甘油三酯血症混合型高脂血症 TC增高-增高- TG-增高增高- HDL-C---降低 低高密度脂蛋白胆固醇血症 1.2传统药物：他汀类为治疗基石，联用治疗成为趋势 1.2.1他汀：降血脂治疗基石，集采后国产厂家占比明显提升 他汀类药物是血脂异常降脂药物治疗的基石，2024年前三季度的样本医院血脂调节剂化药销售额中，阿托伐他汀钙片和瑞舒伐他汀钙片的占比超过50%。他汀类药物，亦称3羟基3甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，能够抑制胆固醇合成限速酶，即3羟基3甲基戊二辅酶A还原酶，减少胆固醇合成，同时上调细胞表面LDLR，加速血清LDL分解代谢。因此，他汀类药物能显著低血清TC、LDL⁃C和ApoB水平，也能轻度降低血清TG水平和升高HDL⁃C水平。 图2.2024年前三季度血脂调节剂化药医院销售额占比（按品种） 他汀类药物适用于高胆固醇血症、混合型高脂血症和ASCVD的防治。目前国内临床上有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀。不同种类与剂量的他汀类药物降胆固醇幅度有一定差别，但任何一种他汀类药物剂量倍增时，LDL⁃C进一步降低幅度仅约6%，即所谓“他汀类药物疗效6%效应”。同时，他汀类药物的不良反应是临床应用中常常受到关注的问题。目前报道的主要包括肝功能异常、他汀类药物相关肌肉并发症，新发糖尿病以及其他不良反应等。 图3.阿托伐他汀医院销售额（亿元） 从医院端的销售量占比来看，药智数据显示，2018年，阿托伐他汀钙片在国内公立医疗机构的销售量为16.08亿片，原研药为8.87亿片，占总量的55%，到了2023年，阿托伐他汀钙片已增长至30.46亿片，原研药基本保持不变，但销量占比已下滑至28%。而齐鲁制药已取代辉瑞，成为阿托伐他汀钙片市场销量的 NO1，远超辉瑞达到47%，紧随其后的是乐普制药和东瑞制药（原兴安药业），销量占比分别为10%和9%。 图4.2018年、2023年阿托伐他汀钙片销量对比（公立医疗机构数据） 从零售端来看，药智数据显示，辉瑞的阿托伐他汀钙片销量占比已由2018年的62%下降至2023年的35%。 图5.2018年、2023年阿托伐他汀钙片零售端销量对比 1.3新型药物崛起，新靶点有望开启精准降脂治疗新篇章 1.3.1PCSK9：增长势头强劲，本土企业加速进军 PCSK9是由PCSK9基因编码的丝氨酸蛋白酶，主要由肝脏产生。从机制上说，PCSK9可与肝细胞表面的LDL受体结合并导致其降解，从而使得血浆LDL-C水平升高。PCSK9靶向药物的基本原理是通过干预PCSK9蛋白功能，从而提高肝细胞表面LDL受体表达，增加血浆中LDL颗粒的清除，最终降低LDL-C水平。 传统类降脂药物如他汀类，并不能使得所有患者的血脂水平降低到安全水平，其激活PCSK9基因表达的作用也使他汀类药物的降脂效果大打折扣，而PCSK9抑制剂解决了这个问题。临床证明，PCSK9抑制剂对他汀不耐受的血脂异常患 者，或难治性高胆固醇血症患者，均能发挥较好的疗效，此外肝肾副作用也相对较小。 图6.PCSK9调节LDLR降解示意图 目前现有的PCSK9靶向药物大体可分为两类：第一类，抑制PCSK9蛋白/LDL受体作用（如单克隆抗体），主要通过结合循环PCSK9蛋白，抑制其与肝细胞表面LDL受体的相互作用发挥效应，同时也能抑制动脉粥样硬化斑块中的 PCSK9。但其并不能减少、甚至可能负反馈增加肝脏PCSK9的合成分泌，同时导致血浆中总的PCSK9水平升高（~10倍）；第二类，抑制PCSK9蛋白合成（如小干扰RNA，即siRNA），直接在mRNA层面干预肝脏PCSK9蛋白合 成，可在源头上降低循环PCSK9水平，动脉粥样硬化斑块中PCSK9水平也随之减少。 目前国内获批上市的有依洛尤单抗、阿利西尤单抗、托莱西单抗、伊努西单抗、昂戈瑞西单抗、瑞卡西单抗及siRNA英克司兰。依洛尤单抗或阿利西尤单抗，每2周1次皮下注射，安全性和耐受性好，可使LDL-C水平明显降低达 50%~70%，其严重不良事件、肌肉相关事件等不良反应发生率与安慰剂相似。 托莱西单抗，每2周1次皮下注射，LDL-C降幅类似，是国产药中第一个上市的品种，此外，其还能将Lp(a)降低43.3%。以上三款药物均已纳入医保，而伊努西单抗、昂戈瑞西单抗、瑞卡西单抗，在LDL-C降幅上并未与前者拉开距 离，且由于上市时间集中于2024年末到2025年初，尚未纳入医保。英克司兰是 目前，PCSK9抑制剂全球销售额增长势头强劲，已上市的药物中，依洛尤单 抗、阿利西尤单抗和英克司兰，2024年全球销售额分别为22.2亿美元、12.5亿美元、7.5亿美元，分别同比增长35.4%、14.7%、108.3%。 图7.2019-2024年PCSK9靶向药物全球销售额（亿美元） 全球目前共有4款PCSK9药物处于临床III期，分别为阿斯利康的 Laroprovstat、信立泰的SAL-003、默沙东的Enlicitide以及海森生物的莱达西贝普。处于临床Ⅱ期的有石药集团的SYH-2053、瑞博生物的RBD-7022、阿斯利康的AZD-8233、天广实的MIL-86、西威埃的C-8304。可以看出越来越多的本土企业在加速进军PCSK9细分领域。 1.3.2ANGPTL3：独立于LDL-R通路的新兴降脂药物靶点 ANGPTL3属于血管内皮生长素家族，由肝脏合成和分泌，且是一种公认的血脂低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG）的调节剂，而ANGTPL3也被认为是心血管疾病(CVD)的一个重要因素。降低ANGPTL3血浆水平的治疗可能是对具有缺血性心脏病风险的个体的心血管治疗的重要进展，这些个体具有升高的LDL-C和血浆甘油三酯，这通常反映了升高的血浆残余胆固醇。 图8.ANGPTL3的机制机理 目前全球仅有1款ANGPTL3抑制剂于2021年2月11日获FDA批准上市，为再生元制药的Evinacumab，用于治疗纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）。 由于HoFH患者人数较少，2023年Evinacumab全球销售额仅为8000万美元。 在研药物领域，目前全球约有11款ANGPTL3抑制剂进入临床研究阶段。恒瑞的SHR-1918是国内唯一进入Ⅲ期临床的ANGPTL3靶向药物，其I期临床研究结果显示健康受试者注射SHR-1918后，LDL-C水平较基线降低46.5%至49.1%，TG水平较基线降低67.4%至82.8%。 1.3.3APOC3：主要针对高甘油三酯血症及罕见疾病 ApoC-III主要在肝细胞中合成，在较小程度上在肠中合成，分泌到体内循环中，存在于高密度脂蛋白(HDL)和富含甘油三酯的脂蛋白(TRL)中。TRL包括乳糜微粒、极低密度脂蛋白(VLDL)和中等密度脂蛋白(IDL)。动物模型中的研究表明，apoC-III的过度表达导致高甘油三酯血症而apoC-III的减少降低了血浆甘油三酯水平并防止了餐后高甘油三酯血症。靶向APOC3药物可通过增加LPL活性来减少血浆甘油三酯水平，并通过增加LDLR和低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LDL receptor-related protein 1, LRP1)对脂蛋白及其残余物的清除来降低甘油三酯和胆固醇水平。靶向APOC3药物的开发主要针对高甘油三酯血症和罕见疾病（如家族性乳糜微粒血症综合征），且药物形式以RNA干扰为主。 图9.APOC3及其在动脉粥样硬化中的潜在机制 首个获批上市的Volanesorsen由Ionis开发，欧盟批准其用于治疗家族性乳糜微粒血症（FCS），但因严重副作用被FDA拒绝。为此，Ionis开发了新一代药物Olezarsen，其肝脏靶向性更强，治疗12个月后甘油三酯平均降低59.4%，且安全性和耐受性良好。此外，另一款小核酸药物Plozasiran已提交上市申请，有望于2025年获批。Ⅲ期临床数据显示，治疗10个月后，25mg和50mg剂量组的甘油三酯水平分别降低80%和78%，APOC3水平分别降低93%和96%。 ANGPTL3抑制剂全球临床研究进展 药物类型ASO 药品名称Volanesorsen Olezar