神经导航深入探究调节神经炎症

神经导航器：关于使用TREM还是不使用TREM？深入挖掘调节神经炎症 +1 617 235 7534 mminter@williamblair.com 请参考第51页和第52页的重要披露信息。分析师认证位于第51页。威廉布莱尔公司或其关联公司与其研究报告覆盖的公司进行业务往来，并寻求与这些公司进行业务往来。因此，投资者应意识到，该公司可能存在利益冲突，这可能影响本报告的客观性。本报告的目的不是提供个人投资建议。此处所提供的意见和推荐并未考虑个别客户的情况、目标或需求，并且不作为对特定证券、金融工具或策略特定客户的推荐。本报告的接收者必须就本报告中提到的任何证券或金融工具做出自己的独立决策。 ...........................................................................................................................3...........................................................................................................3.......................................................................13.........................................................................16....................................................................................................24.....................................................................27..........................33...............................................34..................................................................................................49摘要. ..........................................................................................................................48快速亮点执行摘要调控神经炎症的目标TREM2生物学与信号概述遗传学：TREM2突变与神经退行性疾病风险——重点关注AD临床前数据表明TREM2调节在其中的关键作用神经退行性疾病结果活体研究中令人承诺的TREM2治疗干预预临床数据当前临床数据和即将到来的公司催化剂附录A—针对特定发展项目的列表神经炎症 •通过遗传学、机制学和临床观察来研究退化性疾病。异常的神经炎症和胶质细胞功能障碍与神经退行性疾病日益关联。我们对基础情况的市场机会保守估计超过170亿美元。神经免疫介导的治疗方法应用于阿尔茨海默病、额颞叶痴呆症等。帕金森病、路易体痴呆症和肌萎缩侧索硬化症。 近年来，生物技术领域的交易价值（5020亿美元），可能是以下因素的结果：神经学仍然是重要的投资领域，占总披露投资额的四分之一。疾病理解与配送方法的提升。 •-我们估计至少有50家公司（包括公立和私立）拥有正在开发中的资产。 粒细胞、NLRP3、Tyk2抑制及其他。（临床前至III期）针对与神经炎症相关的靶点，包括TREM2、促 • 功能丧失和部分功能丧失突变导致TREM2发展风险增加，这一现象通过识别多个损失-阿尔茨海默病和其他痴呆症。相反，与小胶质细胞激活相关的保护性突变可以支持增加小胶质细胞活性作为一种疾病修饰策略。 • 虽然对人类状况的转化有限，但总体而言，临床前模型支持TREM2介导的小胶质细胞激活在β淀粉样蛋白清除反应中发挥作用的作用机制尚不明确。 • 一种TREM2激动剂抗体，已在I期临床试验中显示出目标结合的信号；对于该领域而言，关键的里程碑将是Alector INVOKE-2研究中AL002的第四季度数据。在我们看来，Alector的股价将大幅上涨，因为公司目前正处于盲法II期临床试验阶段。虽然存在显著风险，但针对靶向计划的数据设置正在推进，预计将在2025年获得更多数据。现金水平。我们还看到Vigil（一家正在开发自己的TREM2-）的显著溢出效应。 神经学领域的遗传学研究正帮助降低神经炎症临床项目风险——下一治疗前沿 神经药物研发近年来迎来了复苏，包括针对严重疾病的治疗方法的重大监管批准。这些包括Biogen和Ionis公司的阿尔茨海默病（AD）的治疗方案，以及Biogen和Eisai公司的莱姆病侧索硬化症（ALS）的治疗方案——Qalsody-qembi和Eli Lilly公司的Kisunla；Reata公司（现在由Biogen公司拥有）的Skyclarys治疗弗里德赖希共济失调（FA）；以及众多其他处于后期开发阶段的项目。虽然Qalsody是一种基因限制性治疗方法，但其他治疗方法具有更广泛的应用性，因此，鉴于这些疾病的普遍性，市场普遍预期这些治疗方法将实现重磅销售表现。目前估计，65岁以上的成年人中约有11%患有阿尔茨海默病（根据阿尔茨海默病协会) 仅在美国，就有超过600万人患有这种疾病，估计每40,000人中就有1人被诊断为FA（根据)，数百万其他人患有帕金森病（PD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）、亨廷顿病（HD）和其他进行性神经退行性疾病。全国罕见病组织 然而，这些近期取得的成就并非没有代价，鉴于开发神经退行性疾病疗法的困难，预计会出现一些高调的挫折。这包括Amylyx公司针对肌萎缩侧索硬化症（ALS）的Relyvrio药物PHOENIX确认试验的失败，以及多个针对帕金森病（PD）的试验未能推进到III期研究阶段（。McFarthing, 等人，2024). 尽管存在明确的遗传目标，罗氏公司和Ionis的tominersen在开发亨廷顿病（HD）疗法过程中也遇到了障碍，正如罗氏和Ionis在亨廷顿病的GENERATION-HD临床试验中所示。在III期GENERATION-HD1临床试验中，由于盲法独立的独立数据监测委员会（iDMC）确定，在脑脊液NfL水平暂时升高且cUHDRS评分无明显临床益处后，风险/益处档案不再支持进一步的剂量调整，因此暂停了剂量。然而，事后分析表明，有可能获得潜在益处。在年轻患者群体中，疾病负担较轻（见：患者亚群，并且公司正在进行一项修改剂量方案的II期临床试验）CHDI数据凸显降低Tominersen暴露可能为早期亨廷顿病提供解决方案；II期剂量能否足够降低HTT？）特别是在抗淀粉样蛋白抗体方面，而且在许多情况下，标准治疗仍然以症状为主。关于这些新兴治疗的整体风险/收益，仍然存在重要的问题，同时有新证据表明，早期干预可以改善结果（见：管理）。在我们看来，这些抗体随着时间的推移显示出明确但适度的益处。第二季度 earnings：随着Biogen寻求回归增长，持续的动力；AAIC Update 构建), 最终，阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病仍然是致命性疾病，使得患者迫切需要更多的治 疗选择。关于Leqembi的潜在益处 - 生成性疾病病理学和药物开发的一个活跃领域（参见：神经炎症功能障碍已被越来越多地接受为神经退行性疾病的贡献者）。Mortada, 2021,Giri, 2024,张，2023，并在我们之前的深度分析中讨论过NeuroNavigator：推进 参见本报告附录1和附录A）。小胶质细胞作为神经系统的免疫细胞，在应对感染、吞噬细胞碎片以及有害蛋白聚集体（例如）方面发挥作用。针对神经炎的遗传见解指导下的靶向神经学 分泌神经生长因子或促炎细胞因子的淀粉样-β蛋白，额外小胶质细胞的募集以及其他调节功能。这种支持功能在神经退行性疾病中似乎失调，导致溶酶体功能障碍、有毒蛋白质积累、适应性不良的炎症和神经元死亡（展示2）。关键的是，这种疾病的神经炎症成分在失调时，与直接针对中风或创伤性脑损伤的CNS组织中的初始蛋白病性堵塞或血管损伤不同，它可能（例如，AD中的淀粉样/tau蛋白，PD中的α-突触蛋白，HD中的HTT蛋白，ALS中的SOD1和其他蛋白）或损伤信号（例如，仅清除蛋白聚集体相比，具有互补的益处。因此，针对神经炎症的治疗策略代表了一种真正新颖的治疗神经退行性疾病的方法，并且在理论上，这种治疗方案可以与针对神经退行性疾病中潜在蛋白病的多种已批准的药物联合使用。 基因分型方法、转录组学和机器学习能力的进步使得我们能够鉴定出至少322个在神经退行性疾病患者中表达发生改变的基因，与对照者相比，这些基因主要参与免疫反应、突触信号传导和细胞代谢（。阿内森等人，2018年;李等，2014;参见附录3）。在疾病状态早期干预，在蛋白质过度聚集和神经元损失之前，以预防这些病理过程，仍然是一个极具吸引力的策略，尽管优化干预时机、目标选择和向中枢神经系统的治疗递送都是重大的挑战。 慢性自身免疫性疾病，其特征是髓鞘鞘的进行性破坏，我们注意到过度炎症已确立为多发性硬化（MS）的关键病理，导致周围神经轴突变圆，引起肌肉痉挛和无力、潜在麻痹以及认知功能障碍，以及其他症状。虽然根据疾病过程（例如，复发-缓解型、原发型进展型、继发型进展型）有多种MS亚型，抗 炎症治疗方法，如皮质类固醇，通常作为一线治疗用于减轻症状。 - 免疫激活包括干扰素疗法（例如，Biogen的Plegridy），抗CD20疗法（例如，flare-ups），此外，还开发了多种改变疾病进程的治疗方法，如Roche的Ocrevus和Novartis的Kesimpta，以及其他处于临床开发阶段的包括抗CD40L抗体。鉴于免疫调节治疗在多发性硬化症（MS）中已确立的成功，以下报告重点关注更多正在开发的新适应症，尤其是阿尔茨海默病（AD）。然而，我们注意到动物模型已表明TREM2靶向疗法在MS中具有潜在可能性，我们将此视为未来发展的一个潜在领域，并且这些疗法在慢性神经退行性疾病（AD、PD等）和慢性自身免疫性脱髓鞘疾病（MS）之间的开发是平行的。Cig- narella, 等人，2020). 关键神经学市场代表了超过170亿美元的总体可用市场（TAM）。- 在先前版本的NeuroNavigator中讨论了退行性疾病（我们估计了神经炎症治疗的市占率和峰 值销售额预测）NeuroNavigator：借助对神经炎症的遗传见解，推动靶向神经学的发展）并在当前报告中更新了这些数据。简而言之，考虑到在阿尔茨海默病（AD）、额叶痴呆（FTD）、帕金森病（PD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）和路易体痴呆等疾病中，小胶质细胞似乎在疾病进展中发挥关键作用的情况下，我们估计疾病修饰性神经炎症介导的治疗市场的基准机会超过170亿美元（见图4）。这是一份关于所有中枢神经系统疾病的非详尽清单，其中这个过程已被清晰描述，并且有强烈的治疗合理性以进行干预。神经炎症可能发挥作用，但我们相信这些是目前的主要指示。 预计到2050年将增长至1270万，随着人口老龄化。虽然精确估计各有不同，我们的分析假定目前约有620万美国人患有阿尔茨海默病（AD），尽管具体数字有所差异。美国国立卫生研究院的国家老化研究所表明50%的患者病情轻微，30%的患者仅限于轻度认知障碍和早期疾病阶段，在出现中度疾病之前，而20%的患者病情严重。假设因阿尔茨海默病（AD）引起的痴呆症中神经炎症调节药物的用量为百万，尽管这个数字可能更接近550万或更显著的大脑淀粉样蛋白-β沉积，但这仍然会导致至少3万名符合条件的患者群体。(朗