小核酸设计、专利布局与检索方案

智慧芽生物医药2025年02月 01当前小核酸领域专利布局报02化学修饰检索难点和智慧芽解决方案03小核酸专利检索工作流智慧芽04国内小核酸设计的突破点智慧芽05.案例：海外数据库检索工作流新药情报库智慧芽 目录 01 当前小核酸领域专利布局策略S 机理+靶点专利 早期专利主要涵盖siRNA机理和典型结构特征的专利，Alnvlam通过许可和收购的方式获得了独家和非独家许可建立起自己的独家专利壁垒。幸运的是这些专利的申请日较早，对后进入者的影响较小。不过可以借助这些专利，分析专利撰写的策略。 靶点专利的保护形式 当前国内大部分在研的siRNA管线都聚焦在已被验证，能够被siRNA有效有效进行调节的靶基因上、所以当面对早期入局者在有限靶基因上建立“靶点专利”壁垒时，我们该如何检索，又如何突破呢？ 传统靶点专利 新型“靶点专利” USB653047B2 - Estimated Expiry Date 07,Jan 2031 Angiopoietin-like 3 (ANGPTL3) iRNA compositions and methods of use thereof Modulation of angiopoietin-like 3 expression ofANGPTL3 and methods oftreating sibjects heving a disorder of ipid metabolism,such as hyperlipidemiaorhyperriglyceridemis, using suchdaRNA Crted Provided herein aie methods, compounds, and compositiens for reducing expressios of an ANGPTL3 mRNA and protein in an animal. Alsoprovided herein are methods, compounds, and compositions for reducing plasmatipids, plasma olucose and atherosclerotic plaques in ananimal. Such methods, compounds, and compositions are useful to treat, prevent, delax or ameliorate any one or move of cardiowesc.Show a C/aim1 : A double-stranded ribonucleic acid (dsRNA) for inhibiting expression ofTOSRNArgbynomorethan3nucleoticthe nUcleotide Sequence of 5'-AAUAAAAAGAAGGAGCUUAAUUG -3'(SEQ ID NO:468 Claim1: 1. A method of reducing angiopoietin-like protein 3 (ANGPTL3) ANGPTL3ga modlified oligonucleotide0 to 30 linked nucleosides in length targetedfO ANGPTL3wherein expression of ANGPTL3 is reduced by at least 40% in theanma *以具体的反义链为中心的一系列序列iRNA /向ANGPTL3的长度为10至30个连接核营整饰享核营器 保护范围广，仅在美国获得授权 从侵权判例探靶点专利的边界 siRNA产品中的活性分子是否还具备创造性，在很大程度上会依赖于其所对应作用的靶基因序列和现有技术中已存在的靶基因序列是否相同，区别到什么样的程度。那么在创造性争辩难度相对较大的情况下，需要对预料不到的技术效果有扎实的数据和显著性的“差距”做支撑 与靶基因相同 与靶基因不同区域 与靶基因“部分重叠 结果：撤销驳回 结果：维持驳回 结果：撤销驳回 涉案专利：CN201710793159.7申请人：南洋理工大学步案专利概括：一种通过ANGPTL4多肽表达特异的包含SEQIDNO：6或7的siRNA去除、降解或中和细胞环境中血管生成素样4的c端区域（cANGPTL4）的浓度来最小化、减少或抑制内皮细胞旁细胞通透性的体外方法。 涉案专利：CN201510411371.3申请人：第四军医大学唐都医院涉案专利概括：种CHRM3基因的小干扰RNA序列在抑制黑素瘤细胞增殖中的应用正义链如SEQIDNO：2所示(5'CCUCGCCUUUGUUUCCAAATT3");反义链如SEQIDNO：3所示(5"UUUGGAAACAAAGGCGAGGTT3 涉案专利：CN201410595604.5申请人：昆明理工大学 涉案专利概括：通过作用P4HB基因的靶基因区域（第1、2、3、5外显子）解决抗HCV感染的问题 对比文件概括：靶向P4HB基因（第1外显子）的小于扰RNA用于研究阿尔茨海默病的发病机制的用途 对比文件概括： 对比文件1.公开了针对ANGPTL4的抗剂，够靶向至该蛋白的C端区域，可用于治疗细胞增殖、转移；且完全公开了SEQIDNO:6、7的siRNA对比文件2.公开了在癌细胞中表达的ANGPTL4通过增加血管通透性促进转移过程对比文件3.采用siRNA体外抑制ANGPTL4后显著降低新生血管形成和血管渗漏 对比文件概括： 公开了沉默mAChRM3R（即CHRM3）的siRNA序列(5'-CGCCUUUGUUUCCAAACAU-3）货并且该序列可以用于抑制肺癌细胞所述反义链所对应作用的靶基因序列仅仅平移了3bp 决定要点：1.作用靶基因区域不同2.解决疾病类型不同 决定要点：1.抑制肿瘤细胞不同2.反义链不同3.实施例中显示出更显著的蛋白表达抑制率智慧芽@LS-GTM 决定要点：1.限定的核苷酸序列相同2.本领域技术人员显而易见的技术推断7 序列+“相似性变体 CN1080642948预估到期日：2035-11-10 序列+“相似性变体" B型肝炎病毒(HBV)iRNA组合物及其使用方法 靶向XX的dsRNA包括正义链和反义链 本发明涉及能向B型肝炎病毒(HBV)基国组的RNA剂，例：双继RNA剂，及使用这些RNA剂抑制一种疏多种HBV基因表达的方法及治疗患有HBV感染和/或HBV-相关幕压(例如：爆性型肝炎感染)的受试者的方法， 其中反义链包含与SEQIDNO:XXX至少15个连续核苷酸和长度在15和30个碱基对之间的双链体结构 申请日：2015-11-10公开(公营)日：2021-09-17瞬当前责（专利权）人Alnylam Phamaceuticalks[际原始申清(专利权)人Alnylam Phamaceuticals, In美单同族国家/地区美国（8)中国(6)D欧洲专利层(5) [+28]简单向族专利：AU2024203390A1; CA2967408C; JP2024056714A[+90]专利保护药物Elebsiran专利分类：序列组合物医药用途 长度限定：长度不超过21(23)个核酸(CN108064294B/A/nylam） 关键结构限定：该专利限定了RNA链长度为19-25个核首酸，且至少一条链具有1-5个核苷酸的3-突出端(US8372968B2/A/nylam) Claim1.种用于抑制细胞中B型肝炎病毒(HBV)表达的双链RNA剂，其中该双链RNA剂包含形成双链区的正义链与反义链，其中该正义链包含5GUGUGCACUUCGCUUCACA-3（SEQIDNO:39）且所述正义链的长度不超过21个核苷酸，且该反义链包含5-UGUGAAGCGAAGUGCACACUU-3SEQIDNO:4O)E所述反义链的长度不超过23个核苷酸，其中该正义链实质上所有核苷酸及该反义链实质上所有核苷酸为经修饰的核苷酸，其中该正义链与在3-未端附接的配体级合且其中该配体为一种或多种利用二价或三价的分支键联体附接的GalNAc行生物 通式限定： 5'-CGUGUGCACUUCGCUUCAZ-3'(SEQIDNO:1)5'-ZUGAAGCGAAGUGCACACG-3'(SEQIDNO:2)其中，Z为AZ为U（CN110945131B/瑞博生物）智慧芽 *以具体双链为中心的一系列序列相似的siRNA+特殊结构 化学修饰类型专利 当前主流的siRNA修饰技术大多是借鉴了ASO的修饰方法且根据修饰位置大抵分为核糖修饰、磷酸酯修饰。近年来，随着siRNA研究的深入，siRNA的新型修饰技术也应运而生。像（S)-cEt-BNA、UNA或5-(E)-VP、TNA、*2-F-NMC等新型修饰技术，会存在一些专利风险。需要等待专利过期和进行有意识规避。 另一方面，新型修饰类型更多以结构形式在专利实施例中大量枚举，所以通过更灵活的、自绘制修饰结构检索小核酸序列也是智慧芽数据库后续的规划 平台技术专利 AInvlam总是引领着行业的发展建立了围绕化学修饰和递送技术的护城河，在修饰技术上从STC到ESC再到ESC+，通过不同的RNA修饰持续提升GaINac的靶向性以及药效siRNA寡头地位持续凸显；随着AInylam在GalNAc领域的成功，国内外其他致力于RNA疗法的企业，如lonis、Arrowhead、Dicerna等也纷纷进入GalNAc领域？并构建了自已的GalNAc递送系统 02 化学修饰检索难点和智慧芽解决方案 当前化学修饰检索难点智慧芽新智婷 挑战2：无法检索修饰项目方案和修饰平台技术 当前化学修饰信息主要通过人工方法手动整理无已公开的商业数据库支持通过化学类型检索。序列+修饰结合的项目方案不限序列+修饰组合的平台方案新梦 挑战1：序列修饰描述的多样性 ·多种修饰组合情况多·专利撰写人通过描述方式刻意“隐藏”智慧芽 挑战3：无法在结果集中批量分析 传统方法需要逐一查阅专利文本内容，手动整理，可能导致遗漏一些修饰模式难以从修饰维度聚合和分析智慧芽 修饰撰写没有统一的标准，需要穷举（化学修饰名称、结构、新型结构变体） Bio对常见的序列修饰做了标准化，（包含药物修饰）共1134种智慧芽 单独审查专利可能会遗漏常见修饰、首选修饰位点或该领域新趋势的关键信息智慧芽化学修饰检索“修饰总览”可让用户快速识别整个数据集中化学修饰的分布趋势 智慧芽Bio支持化学修饰检索的序列数据库名慧芽 全球首个支持根据特定修饰检索和分析修饰序列的工具 节省时间，简化FTO流程 支持从靶点。序列、修饰等多维度排查专利风险 业内领先的AI技术，通过OCR、NLP等算法从图表中抽取序列和修饰信息，并借助专业的数据团队进行审核 序列设计与优化的参考 借鉴现有技术文档中公开的序列设计思路 290万条修饰序列、1134种的化学修饰标准化体系 AI+人工全面数据获取 我设计的序列有没有落入别人的保护范围内，我能否自由实施？X公司授权的专利究竞涵盖了哪些保护范围，有什么共同特征？X公司已授权的专利我如何绕开或借鉴？现有专利文献中的哪些修饰方案可以参考用于优化我的序列？修饰平台技术专利如何检索和规避？ 收集并标准化全球范围内公开的小核酸序列 可视化结果分析 突变报告、修饰报告、MSA多序列比对 03 小核酸专利检索工作流 靶点专利检素序列专利检索修饰专利检索相关结果汇总 小核酸专利检索工作流 当前，以抑制HSD17B13表达的RNAi药物研究备受关注。Alnylam、Arrowhead和lonis等小核酸企业均公开了靶向HSD17B13的RNAi管线，而AstraZeneca、Regeneron、GSK和Pfizer等大型药企