膜性肾病行业报告

高发于中年男性，我国患者基数大、增速快。膜性肾病是成人肾病综合征的常见病理类型，约有30%的患者发病与系统性疾病、感染、药物或肿瘤等继发性因素有关，其余无明确激发因素，称为原发性膜性肾病（PMN）。流行病学统计显示，41-60岁男性的患病风险高。全球发病率为每100万人8-10例，发展中国家发病率较高，且呈逐年上升趋势。各国发病率的差异可能与环境污染和代谢性疾病发病率增加有关。我国报告的发病率为23.4%，仅次于IgA肾病。2023年我国PMN患者人数约220万人，预计到2032年增长至270万人。 PMN是一种肾脏特异性自免疾病，靶抗原类型与病理特征有关。PMN的典型病理表现为肾小球基底膜上皮侧有免疫复合物沉积，免疫荧光可见IgG、C3阳性。检测IgG亚型，通常以IgG4为主。临床中，80%患者表现为肾病综合征，20%为无症状蛋白尿。20%-40%伴有高血压。其发病机制中，肾小球足细胞上的自身抗原与其特异性抗体结合形成原位免疫复合物，后续激活补体引起损害，是发病的必要条件。目前已发现至少14种靶抗原，PLA2R是PMN中最常见的靶抗原。 利妥昔单抗是一线用药，复发或难治性领域仍存在药物空白。2021版KDIGO指南建议综合考虑蛋白尿、eGFR、PLA2R抗体、尿IgG、尿α1微球蛋白、尿β2微球蛋白等指标进行风险分层，并给出了不同的治疗方案。对于存在至少1项疾病进展风险因素的患者，推荐给予免疫抑制治疗。利妥昔单抗被建议用于一线以及复发/难治性患者的免疫抑制治疗。但是过往研究显示20%-40%的难治性患者对RTX治疗反应欠佳，目前对于这类患者，特别是同时存在多种免疫抑制治疗抵抗的难治性患者的治疗仍然存在困难。 新一代抗CD20单抗已进入临床3期，其他免疫抑制、补体抑制等疗法有望填补空白。奥妥珠单抗、MIL62单抗是第三代II型人源化CD20单抗，过往的临床研究结果显示，奥妥珠单抗头对头利妥昔单抗、MIL62单抗对标环孢素均取得显著疗效。两款药物现已进入全球临床3期，均于2023年底前完成入组。MIL62单抗进展稍快，预计将于2024年12月得到主要结果。此外，其他免疫抑制药物，如菲泽妥单抗（CD38）、贝利尤单抗（BAFF）、泽布替尼（BTK）等，在探索性单臂实验中显示出降低抗PLA2R抗体的显著作用，PMN适应症的全球临床研究也顺利开展。未来随着各类靶点创新药物的开发和验证，膜性肾病领域未被满足的临床需求有望解决。 投资建议：原发性膜性肾病是一种肾脏特异性自身免疫疾病，我国患者基数大、增速快。现有治疗手段以利妥昔单抗等免疫抑制药物为主，存在较高的复发风险以及免疫无应答情形。针对于存在利妥昔单抗或多种免疫抑制治疗抵抗的患者的治疗存在药物空白，亟需创新药物填补临床需求。一方面，新一代抗CD20单抗通过人源化改造、糖基化修饰等手段，提高药物疗效，降低复发风险。另一方面，BTK抑制剂、补体疗法等新型靶向药物有望优化治 疗方案，进一步延缓患者肾功能进展。 风险提示：新药临床试验进展不及预期风险、市场竞争加剧风险、政策大幅波动风险、第三方数据风险 1.我国膜性肾病患者基数大、增长快，发病率与空气污染程 度高度相关 慢性肾病（CKD），也被称为慢性肾衰竭，是指肾脏结构或功能异常且对健康有影响，持续时间超过3个月。CKD患者肾小球滤过率下降，通常出现以下一种或多种肾损伤标志：白蛋白尿、尿沉渣异常、肾小管相关病变、组织学异常、影像学所见结构异常或肾移植病史。CKD临床依据肾功能的受损程度，分为1-5期，用以评估疾病进展情况。CKD临床分期标准为肾小球滤过功能状态，与细分疾病和病因无关。 图表1：慢性肾病临床分期 全球CKD患者基数庞大，我国成人患病率约10.8%。根据艾昆玮援引华盛顿大学卫生计量与评估研究所（IHME）的数据，2019年全球约7亿CKD患者，为糖尿病患者数的约1.5倍。根据艾昆玮整理的国内流行病调查数据，我国CKD患者数约1.25亿，位居全球首位；我国成人CKD患病率为10.8%，并预计会进一步增长。 图表2：全球患者数量排名前五的慢性疾病 图表3：我国主要慢性疾病患者数量 我国CKD进展至终末期肾病（ESRD）的风险高。CKD合并心血管、糖尿病等疾病的发病率高、致死率高，对患者的劳动能力和生存质量有显著影响，CKD所致伤残负担亦日益加重。根据2015年中国肾脏疾病数据网络（CK-NET）统计数据，我国CKD透析患者发病率为122.19人/百万人。ESRD患者死亡率随着年龄增长而快速增加，45-64岁死亡率31.57人/千人年，65岁以上死亡率91.6人9/千人年。 图表4：我国终末期肾病患者死亡率 我国CKD患者费用负担难度高。根据2015年中国肾脏疾病数据网络（CK-NET）统计数据，我国CKD患者的中位住院费用比非患者高30%。根据艾昆玮援引华盛顿大学卫生计量与评估研究所（IHME）的数据，2019年CKD在我国所有慢性疾病负担排名中位列第6位；我国CKD导致的伤残调整寿命年位居全球第二，仅次于印度。 图表5：我国主要慢性疾病疾病负担情况 糖尿病肾病是最常见的CKD病因。根据2015年中国肾脏疾病数据网络（CK-NET）统计数据，在我国CKD患者中，有27%的患者是糖尿病肾病、20.8%是高血压肾病、15.6%是梗阻性肾病、15.1%是肾小球肾炎。 图表6：我国慢性肾病病因构成 肾小球疾病是以肾小球为主要病变部位的疾病。根据1995年世界卫生组织（WHO）修订的肾小球疾病的病理分类方案，按照病理类型的不同，肾小球疾病可以分为原发性肾小球疾病、继发性肾小球疾病、肾小管间质性疾病、遗传性肾脏病和无法归类的肾脏疾病。其中，原发性肾小球疾病主要包括IgA肾病、膜性肾病、微小病变、局灶性节段性肾小球硬化症、膜性增生性肾小球肾炎、系膜增生性肾小球肾炎、致密物沉积病、C3肾小球肾炎、毛细血管内增生性肾小球肾炎等。 图表7：原发性肾小球疾病分类 原发性肾小球肾炎（PGN）是最常见的一类肾小球疾病。根据一项2001-2018年广东省人民医院收集的6366例肾活检病理诊断分析数据，原发性肾小球疾病例数3983例，占比62.6%，继发性肾小球疾病、肾小管间质性疾病和遗传性肾病例数分别为1815、116、35例，占比28.5%、1.8%、0.6%。 图表8：肾小球疾病病因构成 膜性肾病是近年来我国发病率增长最快的一类原发性肾小球疾病。根据一项2001-2018年广东省人民医院收集的6366例肾活检样本，分析2001-2006年、2007-2012年、2013-2018年3个时期不同慢性肾小球疾病的构成比变化趋势，在原发性肾小球疾病中，IgA肾病、膜性肾病、局灶节段性肾小球硬化占肾活检患者的比例呈上升趋势。膜性肾病增长最快，病例数占比从2001-2006年的5.5%，提升至2013-2018年的22.5%。 图表9：主要原发性肾小球疾病病患数占肾活检总样本的比例及变化 41-60岁膜性肾病患者占比增长最快，男性患者增长快于女性。2001-2018年肾穿刺的6366例患者中，有1107例确诊为膜性肾病。从年龄结构看，41-60岁膜性肾病患者占肾活检患者的比例增长最快，从2001-2006年的1.9%增长至2013-2018年的11.1%。 从性别结构看，男性膜性肾病患者增长快于女性，占肾活检患者的比例从2001-2006年的2.1%增长至2012-2018年的12.4%。 图表10：膜性肾病年龄结构特点 图表11：膜性肾病性别结构特点 长城证券产业金融研究院 长城证券产业金融研究院 发展中国家发病率较高， 且呈逐年上升趋势。根据《Membranous nephropathy:pathogenesis and treatments》统计数据，膜性肾病全球发病率为每100万人8-10例。 中国报告的发病率为23.4%，仅次于IgA肾病，并呈逐年上升趋势。2018年全球多中心的研究结果显示，北美洲、欧洲、亚洲、拉丁美洲发病率分别为11.6%、12.5%、10.1%、11.1%。美国（2017）、波兰（2016）、韩国（2009）、英国（2009）等发达国家发病率分别为12.9%、18.2%、12.3%、14.5%，呈逐年下降趋势。而巴西（2010）、印度（2016）等发展中国发病率为20.7%、18.8%，呈逐年上升趋势。 图表12：全球各地区膜性肾病发病率 图表13：全球主要国家膜性肾病发病率 我国不同地域发病率存在较大差异，壮族发病率高于其他民族。2018年全国肾小球疾病横断面研究表明，在华北和东北地区，膜性肾病目前已经超过IgA肾病，成为最常见的原发性肾小球疾病。而在中国其他地区，膜性肾病发病率也呈现稳步增长的趋势；其中壮族人群发病率远高于其他民族。 图表14：我国不同省份原发性膜性肾病发病率 进一步地研究显示，膜性肾病的高发可能与环境污染和代谢性疾病发病率增加有关。 2004-2014年的71,151例肾活检样本分析结果显示，PM2.5浓度每平方千米增加10μg，发生膜性肾病的风险增加14%，工业废弃物污染暴露与膜性肾病的发病率呈正相关关系。 2001-2018年6,366例肾活检样本分析结果显示，合并高血压、糖尿病和高尿酸血症的患者中膜性肾病患病率高于未合并高血压、糖尿病和高尿酸血症患者，并且膜性肾病患者中代谢性疾病的患病率呈现增长趋势。代谢性疾病可促使慢性肾病的发生以及加重慢性肾病进展，导致肾小球硬化和足细胞损伤。 图表15：膜性肾病发病率与PM2.5水平有关 图表16：膜性肾病发病率与空气质量有关 2023年我国原发性膜性肾病患者人数约220万人。基于过往肾活检样本分析数据，灼识咨询预测，2023年我国原发性膜性肾病患者人数约220万人，2018-2023年复合年增长率2.9%。预计到2032年患者人数增长至270万人，2023-2032年复合年增长率2.5%。 图表17：我国原发性膜性肾病患者人数 2.PMN发病机制：足细胞表面抗原异常激活原位免疫应答是 发病的必要条件 膜性肾病（MN），又称为膜性肾小球疾病，是一种免疫球蛋白（主要是IgG4）和补体成分（主要为C3）沉积在肾小球毛细血管壁上皮下导致基底膜弥漫性增厚的非炎性、免疫介导的肾脏病，是成人肾病综合征最常见的原因。约1/3的膜性肾病患者可能通过保守治疗自发完全或部分缓解，另外1/3的患者存在肾功能进展风险，可能在10年内进展至终末期肾病（ESRD）。 根据传统分类方法，膜性肾病可分为原发性/特发性膜性肾病（PMN/IMN，约占70%）和继发性膜性肾病（SMN，约占30%）。原发性膜性肾病的具体病因仍然未知，继发性膜性肾病与药物使用或系统性红斑狼疮、乙型肝炎病毒或恶性肿瘤等潜在疾病有关。 图表18：原发性和继发性膜性肾病的对比 膜性肾病患者起病隐袭，主要表现为肾病综合症。患者发病后水肿逐渐加重，80%表现为肾病综合征，20%为无症状蛋白尿。20%-55%的患者有镜下血尿，肉眼血尿罕见（多见于肾静脉血栓形成或伴新月体肾炎时）。20%-40%伴有高血压。大多数患者起病时肾功能正常，但有4%-8%的患者存在肾功能不全。 从病理特征看，光镜下，病变明显时表现为GBM弥漫增厚，钉突形成（嗜银染色），上皮细胞下、钉突之间颗粒状嗜复红蛋白沉积。晚期则表现为GBM明显增厚，可呈链环状，毛细血管袢受到挤压闭塞，系膜基质增多，肾小球硬化。免疫荧光分析显示，典型患者表现为IgG、C3沿毛细血管壁颗粒样沉积；可伴有其他免疫球蛋白沉积，但强度较弱。 检测IgG亚型，通常原发性膜性肾病患者IgG4最强，而继发性较弱或阴性。 1 2 3 资料来源：《Membranous nephropathy:pathogenesis and treatments（2023）》 资料来源：《Mayo Clinic Consensus Report on Membranous Nephropathy: P