2023上海合成生物产业发展白皮书

上海中创产业创新研究院电话：021-58211319官网：www.zcyj-sh.com邮箱：zcyj_sh@163.com地址：上海市浦东新区商城路618号4楼 I n d u s t r y D e v e l o p m e n t W h i t e P a p e rS h a n g h a i G e n e a n d C e l l T h e r a p y 全球产业竞争格局03 / 全球产业技术发展趋势02 / 美国：合成生物技术先驱者，跨学科布局特征明显13欧洲：基础创新水平全球领先，应用市场广阔14亚太地区：成为全球第三大市场14中国：加速崛起的重要力量15 应用发展趋势10 上海合成生物产业基础与主要进展04 / •信息技术：跨学科应用的成功尝试 中国合成生物学和相关产业“发源地”19创新策源能力国内领先20优质企业集聚态势明显21初步形成“一核两翼”布局27产业创新生态加速构建28顶层设计引领发展29 夯实基础研究与创新策源能力32聚焦支持生物制造重点领域33完善优化产业创新发展的良好生态33建立综合治理与科学传播体系34 目录C O N T E N T P R E A M B L E 合成生物学被称为是继DNA双螺旋发现所催生的分子生物学革命，和人类基因组计划实施所催生的基因组学革命之后的“第三次生物技术革命”，在医疗健康、绿色能源、环境保护、农业技术、生物基材料、信息技术等领域有着广泛应用。2004年，美国麻省理工学院出版的《Technology Review》将合成生物学选为将改变世界的十大技术之一；2010年，《Science》杂志将其列为十大科学突破第2名。 截至目前，合成生物学已走过了20年历程，正在开启蓬勃发展阶段。在基础研究方面，随着合成生物学使能技术的发展与进步，基因组工程已经渗透到生命科学的各个领域；超级计算工具在分子建模和预测方面开辟了崭新的方向；DNA的编写、编辑和重新编码有望开发癌症、遗传疾病等重大疾病的新疗法，更是在新冠疫苗研发中发挥了重要作用。人工智能预测蛋白质折叠、基因编辑治疗遗传性血液疾病等多项成果被列入“十大科学突破”。在产业格局方面，欧美等国家愈发重视合成生物学领域的科技与产业布局，相继发布或更新其相关战略规划与研究路线图等，中国也于2008年前后启动合成生物学及相关产业领域的研究布局，成为该领域一股加速崛起的重要力量。在创投市场方面，2021年合成生物学领域的投融资达到180亿美元，几乎是2009年以来投融资的总和，多家合成生物学企业以10+亿美元的估值上市。 2022年9月，上海市政府发布《上海打造未来产业创新高 地 发 展 壮 大 未 来 产 业 集 群 行 动 方案》，将合成生物学列为16个未来产业细分领域之一，也是未来健康产业集群的重要发展方向之一。为更好了解合成生物学产业发展背景及行业趋势、展示上海合成生物学产业发展现状和亮点，同时深入挖掘行业增长机会，推动上海合成生物学及相关产业快速发展，在上海市经济和信息化委员会指导下，上海中创产业研究院联合多家机构、专家顾问，共同编制《上海合成生物产业发展白皮书（2023年）》，为相关行业从业者、投资机构、政府决策监管提供参考。 1 . 1源 起 和 演 变 1 . 2概 念 内 涵 合成生物学（Synthetic Biology）一词的出现最早可以追溯至1911年，法国化学家StéphaneLeduc受合成有机化学启发，首次在其所著的《生命的机理》（The Mechanism of Life）一书中首次提出“Synthetic Biology”词汇。指出生物科学研究必然从“描述”到“分析”，再到“合成”的道路。1974年，波兰遗传学家Walclaw Szybalshi基于基因克隆技术，提出“合成生物学”愿景：合成生物学将是一个拥有无限潜力的领域，几乎没有任何限制地去创造，最终，将会有合成的有机生命体出现。2000年，美国斯化学家Eric Kool在基因组学和系统生物学基础上，在工程科学家成功利用生物元件构建逻辑门线路基础上，引入工程科学“自下而上”基本理念，重新定义“合成生物学”，生物体是单个功能元素的组合，这些元素可以被设计成为有限数目的零件，以新的结构来修饰现有的生物体，或以此来创造新生物。2003年，在大肠杆菌底盘细胞中，采用异源基因元件构建青蒿素前体合成线路的成功，展示了采用合成生物技术提升代谢工程能力的巨大应用前景，至此，具备“合成生物 学”领 域 特 征 的 研 究 手 段 和 理 论 基 本 形 成 。2 0 0 4年 ， 关 于 合 成 生 物 学 的 第 一 次 正 式 会 议（Synthetic Biology 1.0）在美国MIT召开，在科学界初步形成学科共识，标志着合成生物学正式成为一门真正的学科。 合成生物学是指联合化学、生物学、信息技术、工程学等多学科，通过构建生物功能元件、装置和系统，对细胞生命体进行遗传学设计、改造，使其拥有满足人类需求的生物功能，甚至创造新的生物系统。合成生物学的本质是让细胞为人类工作生产想要的物质，它以“人工设计与编写基因组”为核心，以创建特定结构功能的工程化生命为导向，综合系统、合成、定量、计算与理论科学手段，以“设计-构建-测试-学习”的迭代研究范式认识生命的理论架构与方法体系，即以计算机设计、基因/基因组合成及非天然生命功能分子/器件（包括元件、模块、线路、底盘）构建，检测与学习方法等“工具包/使能技术”为核心支撑，以工程化生命构建研究为生命科学内涵，最终通过在医药与健康、化工与材料、农业与食品、环境与安全领域的应用，造福于人类。 总而言之，合成生物学是一门博采众长、因“用”制宜，结合了多领域、多技术的一门实用型学科，现已被普遍认为将带来继分子生物学革命和基因组学革命之后的“第三次生物科学革命”，具有重大的科学、技术价值与应用潜力。根据合成的不同级，合成生物学可以分为分子级、亚细胞级别、细胞级别、组织乃至以上级别。其中，分子机合成是改造一切生物体的基础；亚细胞层面主要开展的是关于人造细胞的研究，比如人工合成染色体以实现特定功能；细胞级别，通过改造细胞来构建特殊功能，为发酵、医学等各个领域的应用直接提供原料；组织以上级别的合成，合成技术目前尚处于研究阶段，研究方向包括生物打印技术、依托支架形成人工组织等。 21世纪合成生物学得到蓬勃发展（下图），随着MIT于2005年发起iGEM“国际遗传工程机器设计竞赛”，表明合成生物学是多学科交叉、工程化的科学，到2011年三国六院（中国、美国、英国的三个科学院及三个工程院）召开合成生物学研讨会，探讨合成生物学与科学财富、使能技术、为了下一代三个主题，说明合成生物学的发展具有重大的社会学价值和意义，再到近些年世界各国在合成生物学领域的规划和布局，合成生物学不再是一个概念。2021年9月底召开的“香山科学会议”，指出合成生物学要解决的核心科学问题是生命结构相变与功能涌现的机理，并在揭示其规律的基础上，提升改造设计合成生命系统的能力。为此，一方面，要在高质量实验观测数据的基础上，揭示复杂生物系统背后的定量维象理论，并以合成生物学的工程化迭代研究范式加以验证；另一方面，要在合成生物工程平台上产生的海量标准化生命系统大数据的驱动下，通过机器学习等人工智能手段，揭示生命系统的定量规律，两者的会聚整合，就是定量合成生物学的研究体系。 从国家战略看，过去十几年，美国、英国、欧盟和中国等不断加大顶层布局、技术投入和政策支持，已然成为未来大国博弈的战略制高点。 1 . 3产 业 链 从合成生物学到合成生物产业，也就是合成生物技术从实验室研发到商业化落地的过程，产品开发可以分为两个阶段，一是细胞构建阶段；二是生产规模扩大阶段。具体环节包括五个方面：菌种改造、代谢调控、分离纯化、聚合工艺和应用开发，利用糖、淀粉、纤维素，甚至二氧化碳等可再生碳资源为原料，进行化学品、药品、食品、生物能源、生物材料等物质的加工与合成。 从产业链看，合成生物学产业链由工具层、软硬件层及应用层构成，产业生态覆盖面庞大，不同技术和产业落地方向多元。产业链上游是技术层，主要开发使能技术，包括DNA/RNA合成、测序与组学，以及提供与数据相关的技术、产品和服务等。产业链中游是平台层，主要提供技术赋能，负责生物体构建和自动化，通过合成生物底层软件技术、硬件设备以及相应解决方案，是合成生物学发展的基础。产业链下游是应用层，主要涉及实际应用和产品的落地，渗透到健康和保健、食品和农业、化学品和日用品等众多领域。尤其在医疗健康领域的应用包括创新治疗疗法（细胞免疫疗法、RNA药物、微生态疗法、基因编辑相关应用）、体外检测、医疗耗材、药物成分生产和制药用酶等方向。 合成生物的过程会充分运用到基因测序、DNA合成、基因编辑、蛋白质设计、细胞设计、高通量筛选等多项技术中。而近年间此类底层使能技术的进步对于合成生物产业的快速发展和大规模应用起到了重要的支撑和推动作用。 DNA合成技术是合成生物学的核心技术，指通过化学合成和酶促合成来合成寡核苷酸片段。其中化学合成法又以应用不同的固相载体可分为柱式寡核苷酸合成技术和芯片DNA合成技术。总体来看，DNA合成技术已历经柱式合成技术、芯片合成技术、超高通量合成技术以及酶促合成技术等四个阶段的迭代更新。其中，柱式合成法最为成熟，但需要使用较为危险的试剂和溶剂，且效率低、通量低、成本高。基于芯片的DNA合成技术较传统方法成本低、通量高，尤其是第三代超高通量合成技一次可合成十万余条寡核苷酸，成本仅为柱式合成技术的1/10000-1/100，已成为未来DNA合成领域的主流技术发展方向。酶促合成技术目仍处于起步阶段，国外已实现长链DNA合成POC，正在进行商业化尝试。 基因编辑技术是合成生物学新兴技术之一，可对基因序列进行编辑“改正或修正”，具体来讲就是使用特异性蛋白将剪切工具带到特定位点，实现敲入、敲除或改写。目前，主流的基因编辑技术主要有三种，分别是锌指核酸酶ZFN技术、转录激活因子样效应物核酸酶TALEN技术以及CRISPR/ Cas9技术。其中，CRISPR/ Cas9技术自2012年首次出现后，短短几年内便风靡全球，成为现有基因编辑和基因修饰里面效率最高、最简便、成本最低、最容易上手的技术之一。该技术利用RNA-DNA识别模式，切割位点广泛，基因编辑效率超过30%，且可以应用在基因敲除、基因敲入、基因抑制、基因激活、多重编辑、功能基因组筛选等多个领域，正在逐步替代前两项技术。 基因测序技术也称作DNA测序技术，即获得目的DNA片段碱基排列顺序的技术，该技术是进一步进行分子生物学研究和基因改造的基础。自1977年英国生化学家桑格尔发明了世界上第一台测序仪（即第一代测序技术）之后，人类便由此开始获得了探索生命遗传本质的能力，生命科学的研究也进入了基因组学的时代。经过四十余年的发展，基因测序技术已从第一代发展到了第三代测序技术，其测序通量和单条序列长度都实现了明显进步。但就市场应用来看，虽然第二代测序技术读长相对较短，但其仍是主流测序技术，第三代在实验层面已取得快速发展，但在实际应用中仍受到准确率限制。 目前，基因测序技术已经在众多领域得到广泛应用，包括生物的基因组图谱绘制、环境基因组学和微生物多样性、转录水平动态响应及其调控机制，疾病相关基因的确定和诊断、表观遗传学和考古学、物种进化演替过程等等。此外，该技术的大规模推广应用也离不开其成本的显著下降。早期只有第一代测序技术之时，人类基因组计划耗资30亿美元才获得了大部分的人类基因组信息，而2019年人类全基因组测序成本已降至1000美元以下，未来10年甚至更短时间内还可能会降到100美元以下。未来，基因测序技术将朝着更快捷的序列获取速度、更准确的碱基识别方式、更长的单条序列长度、更轻便的仪器平台、更简便的操作方法以及更低廉的测序成本等方向继续突破。 Synbiobeta统计数据显示，2020年