利用外部可控临床试验（ECTs）的优势以加速更优药物的研发

Parexel 监管咨询副总裁 (技术)艾米 · 佩斯塞西尔尼克Parexel 生物统计学副总裁Katja Hakkarainen Parexel 流行病学副总裁 Introduction3关于使用外部控制的当前监管立场是什么 ？3在什么情况下 ， ECA 可以作为营销批准的主要证据 ？5ECA 研究的监管接受的关键考虑因素7外部控制数据的来源8 混合设计11AI 在扩大 ECA 接受度方面的作用11 设计 ECA 需要多学科的专业知识12队列平衡和敏感性分析的统计方法15未来的 ECA 可能会有更广泛的利用17Conclusion18参考文献19 新颖的临床试验设计方法对于促进新疗法的快速开发至关重要。在之前的一份白皮书中，1监管机构关于创新试验设计的思考和决策，以及这些设计扩展其应用潜力的问题得到了讨论。在这里，我们探讨通过在临床开发中应用外部对照臂（ECA）代替随机对照试验（RCT）来加速临床开发的潜在可能性。ECA基于历史临床试验数据或从电子健康记录（EHRs）、医疗保险记录、可穿戴设备及其他患者数据源提取的真实世界数据（RWD）。 数字革命极大地增强了将现实世界证据（RWE）应用于支持监管决策的潜在应用。在COVID-19疫情期间，RWE在患者管理和治疗优化方面发挥了重要作用。2尽管依赖真实世界数据（RWD）的外部对照试验（ECAs）仅在内部控制的应用不切实际的非常有限的情况下被实施，应用ECAs面临诸多挑战，如确认数据的稳健性、匹配患者人群以及控制潜在偏见。因此，监管机构对ECAs的接受需要进行充分的论证，涵盖并解决所有可能引起关注的潜在偏见和混杂因素。因此，与监管机构进行早期和详细的讨论至关重要。 人工智能（AI）可能在分析真实世界证据（RWE）数据以识别趋势和导致变异的因素方面发挥重要作用，并据此确定哪些因素需要控制。3AI的应用可能使ECA的应用扩展到其他目的，如优化剂量、支持新的给药途径，并加速更广泛的新治疗方法的研发。更广泛的ECA采用有望更快地将治疗方案带给患者并简化药物开发流程，尽管在此目标实现之前仍需进一步在监管思维、方法论和技术方面的进步。 关于使用外部控制的当前监管立场是什么 ？ 进行外部控制试验（Externally Controlled Trial, ECT）并将其作为关键试验接受以支持市场批准，向监管机构提供强有力的正当理由是非常重要的。目前，如果内部控制可行，监管机构很可能不会同意将ECT作为关键试验。欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）强烈建议，在赞助商打算将ECT作为支持市场批准的主要证据时，尽早寻求监管机构的指导。 美国法规和准则 美国法规 21 CFR 314.1264指出历史对照组通常保留用于特殊情况下，例如效果高且可预测的疾病，或治疗效果明显的情形。FDA关于“证明人用药品和生物制品有效性的重要证据”的草案指导原则中提到这一点。5外部控制的研究可以在某些情况下使用，例如“生命威胁性和严重致残性疾病且存在未满足的医疗需求，以及某些罕见疾病”，有趣的是，指导文件还建议“甚至可以在现有治疗方法可用的情况下对更常见的疾病采取某些设计选择，使其变得不切实际或不道德。”《罕见疾病的药物开发常见问题》指导文件给出了类似的建议。6外部控制试验的设计与分析，包括对潜在偏差可能对试验结果有效性构成威胁的讨论，也在FDA关于“药物和生物制品外部控制试验的设计与实施考虑因素”的草案指导中进行了详细阐述。7 EMA 方法 欧洲监管机构也表现出浓厚的兴趣，积极探索现实世界证据（RWE）的潜在价值。2024年6月14日，联合药品管理局主管（HMA）/欧洲药品管理局（EMA）大数据 steering 组织召开了一场关于“利用现实世界数据进行监管使用”的研讨会，旨在收集对草案中的现实世界证据（RWE）反思文件的看法。8讨论未来监管指导开发和合作的优先事项，并与利益相关方就新型RWE方法在监管决策中的应用进行交流。 EMA 最近发布了有关使用单臂试验(SAT) 作为药物开发关键证据的指南。9这份指导排除了应用外部控制的研究，但指出许多SAT（安全和有效性试验）的原则同样适用于ECAs（有效性和安全性评估）。强调SATs仅在例外情况下并有充分理由时才被视为安全性和/或有效性的关键证据，并参考了2001/83/EC指令的第四部分，该部分规定：“通常，临床试验应作为‘对照临床试验’进行，并尽可能采用随机化设计；任何其他设计都必须得到合理解释”。10 在什么情况下 ， ECA 可以作为营销批准的主要证据？ 只有在非常有限的情况下，由外部控制的研究才被接受作为支持营销授权的主要证据。主要情况包括：1)超罕见疾病，或2) 存在未满足的医疗需求，或3) 内部对照不可行；通常，至少需要满足这些标准中的两项。11图1显示了在美国和欧盟获批的产品中，依赖于真实世界数据和/或外部对照组的关键数据所占的比例。 普鲁拉等人报道，在2019年1月到2021年6月期间，美国食品药品监督管理局（FDA）批准的新药中，有116个中有8个使用了现实世界证据（RWE）作为支持关键研究的参考数据。这些主要涉及肿瘤学、感染性疾病和神经系统疾病领域。12 Vaghela等报告称，从2017年1月1日至2022年10月31日，获批用于非肿瘤罕见疾病的2/154种产品使用了ECAs来支持主要疗效分析。15这些是用于治疗结核病的翼状体13和 Thiotepa 用于 3 类 β 地中海贫血。14 Arondekar等报告称，在2015年至2020年间，美国 Oncology 产品批准中有5/133次依赖于真实世界证据（RWE）进行统计比较；这些产品包括：blinatumomab（2018年）、entrectinib（2019年）、erdafitinib（2019年）、selinexor（2019年）和tafasitamab（2020年）。14没有召开顾问委员会会议，表明在疗效和安全性方面不存在不确定性。在所有情况下，治疗反应率均超过70%，而在未接受治疗的情况下本不应出现任何反应。FDA对这些研究的批评程度与实现的疗效水平之间存在广泛的负相关关系。16 欧盟的优先顺序 王等人在2016年至2021年间识别出18/129个肿瘤营销批准案例中，有15个涉及新药，并且其中只有3个案例中的RWD衍生ECA（疗效比较分析）被接受为关键支持证据，分别是cemiplimab、axicabtagene ciloleucel和dinutuximab。这三种药物与源自RWE（真实世界证据）的外部对照相比均显示出强烈的效果。17 FDA 和 EMA 思维的差异 FDA与EMA在ECAs（紧急情况下的疗法）方面的不同看法通过ciltacabtagene autoleucel治疗复发性多发性骨髓瘤的批准得到了体现。该药物基于CARTITUDE-1研究获得了批准。该紧急情况下的疗法（ECA）基于一项精心设计的真实世界证据（RWE）研究的数据。FDA评审团队建议基于申请人已满足“基于单一充分且精心控制的临床试验的重大证据有效性和安全性标准”的法定要求，进行常规批准。18基于同一研究，EMA授予了有条件市场授权（MA），并要求采取额外措施以解决“缺失的有效性数据”问题，并要求MA持有者提交正在进行的随机对照研究CARTITUDE-4的结果。19 ECA 在罕见疾病和癌症之外的应用 外部控制的使用不仅限于罕见疾病和癌症；针对更常见的慢性疾病的治疗方法也基于外部控制获批，这些包括用于治疗丙型肝炎（埃迪帕西vir和索波苏韦尔）和部分癫痫发作（拉考沙胺单药治疗）的产品。 埃迪帕沙和索波沙韦联合用药用于治疗慢性丙型肝炎的三项ECA研究中，研究人员比较了不同的治疗方案，但未设置内部安慰剂对照组。在这三项研究中，以持续病毒应答（SVR）率衡量的有效性接近100%，而与历史对照组（匹配试验人群）的数据相比，使用聚乙二醇干扰素和利巴韦林的最高SVR率上限为60%。20,21 拉科沙米作为单药治疗部分性发作的获批是另一个例子，说明在非罕见疾病情况下使用ECA（扩展临床试验）的情形，而此时无法设置前瞻性随机对照组。在这种适应症下，使用安慰剂或假安慰剂（低剂量活性药物）进行对照的试验被认为不道德，因此FDA接受了基于历史试验中“低剂量活性对照”数据的回顾性对照组试验，以允许将剂量建议扩展到包括单药治疗，同时涵盖已批准的加用疗法。22, 23在这种情况下，ECA基于对八个设计相似的试验进行元分析构建，包含了伪安慰剂对照组。主要终点是达到预定义退出标准的患者百分比，由于疗效不足而确定为ECA组为85.1%，拉考沙胺治疗组为28.9%，从而提供了明确的有效性证据。 ECA 研究的监管接受的关键考虑因素 在关键临床研究中应用ECA以支持监管提交将受到严格的审查，并需要进行逐案分析以确保外部数据在特定场景下适合使用。在这方面，ECA应当前瞻性地规划，并与监管机构提前进行讨论是必不可少的。24 在决定是否使用ECA（扩展临床试验）时，应在详细考虑潜在偏差方面给予高度重视，这些偏差即使在最优化的情况下也可能出现，例如治疗范式的改变或随时间推移终点评估的变化，以及由于先前了解治疗情况而产生的偏差。 为了获得监管机构对外部控制试验的认可，选择一个既具有临床意义又与参考治疗相比具有较大效应大小的终点非常重要。此外，依赖于外部对照（ECA）的试验需要应用客观的主要终点。偶尔，在效应大小如此之大以至于无法归因于其他变异源的情况下，主观终点也被接受。例如，用于治疗X连锁低磷血症的Burosumab，放射科医生评分的佝偻病严重程度总分减少了50-59%，而历史对照组仅为12%——这与未满足的医疗需求一起支持了儿科批准。25 疾病的自然史 了解所治疗疾病的历史自然进程对于将真实世界证据作为外部控制数据源是重要的。将真实世界数据应用于病情发作和缓解的疾病显然更具挑战性。此外，由于难以定义时间零点，将外部控制组应用于两个时间至事件终点也具有挑战性。 患者选择标准 外部对照组中的患者人群必须与试验组中的患者人群可比。影响应答率的因素包括疾病的持续时间和严重程度、伴随疾病、先前和同时接受的治疗、种族和文化因素等，这些因素同样会影响患者的评估方法。值得注意的是，在生物类似药的发展过程中，同一个参照产品在同一设计相似的研究中被使用，但结果可能在20%的范围内或更大范围内波动。以阿达利姆单抗为例，从2017年4月至2020年12月批准的营销申请中，同一参照产品的主要终点——第24周ACR20反应率的结果范围为64.6%至82.7%。这表明基于外部对照组准确评估疗效的挑战，并且人口和时间差异如何影响结果。 外部控制数据的来源 设计ECA试验的第一步是确定其可行性，即是否存在足够的外部证据，例如历史临床试验或从真实世界数据（RWD）中获得的数据。潜在的数据来源按稳健性排序如图2所示。 ECA 源自类似的安慰剂对照试验 最优的情况是ECA（外部对照分析）源自类似进行的安慰剂对照试验，并且数据符合监管要求且由赞助商拥有或可访问。拉苏利单抗扩展至神经视网膜炎谱系障碍（NMOSD）的适应症就是一个这样的例子。在这种情况下，几个关键因素有利于使用外部对照：1）赞助商拥有来自先前研究的ECA数据；2）该疾病较为罕见；3）在存在替代治疗方法的情况下使用安慰剂是不道德的。此外，在拉苏利单抗治疗组（n=58）中，经过验证的复发事件在84.0患者年里没有发生任何病例，而在参考试验（PREVENT）的安慰剂对照组中，有20名患者在46.9患者年内发生了复发事件。这表明复发风险减少了98.6%（置信区间=89.7%-100.0%）。26 合作数据库 建立来自过往研究的对照组数据库是一种另一项稳健的方法，以加快稳健的外部对照组开发。这已经在ALS（肌萎缩侧索硬化症）领域通过PRO-ACT（合并资源开放访问ALS临床试验）完成，该数据库包含来自29项II/III期临床试验安