我国GMP无菌药品附录一灭菌方法适用条款的探讨

目录 •背景--我国药品主管部门申请加入PIC/S •灭菌程序选择；美国注射剂协会Tr. No.1及欧盟灭菌决策树； •常用灭菌设备示意及灭菌曲线图解 •对我国GMP规范附录无菌药品第七十条(三)的讨论； •PIC/S及欧盟无菌药品附录小结 PIC与PIC/S简介 宗旨：协调检查标准，促进药品在国际市场的安全流通。 PIC/S = Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme，可译作药品检查合作组织或药品检查协会（Association）；PIC/S现有56个成员。 申请加盟PIC/S的进程 •据PIC/S 2023年年度报告称：中国药品监督管理局已完成了预加入程序。 –预加入程序是加入PIC/S的一个步骤，2023年9月22日递交申请，此后作了补充，我国药品监督管理局已跨出了第一步。 •灭菌是无菌药品GMP管理中极其重要的环节。以实例讨论如何执行无菌药品附录第十二章第七十条（三），供制药业的同行参考。 我国无菌药品附录一条款 •第十二章灭菌方法 •第七十条热力灭菌通常有湿热灭菌和干热灭菌，应当符合以下要求： –（一）在验证和生产过程中，用于监测或记录的温度探头与用于控制的温度探头应当分别设置，… …。–（二）可使用化学或BI/生物指示剂监控灭菌工艺，但不得替代物理测试。–（三）应当监测每种装载方式所需升温时间，且从所有被灭菌产品或物品达到设定的灭菌温度后开始计算灭菌时间。–我国GMP规范参照欧盟无菌药品附录，第七十条作为通则要求；译文将装载改成产品或物品，在业内引起过争议… PDA技术报告重要技术指南 dt•PDA TR No 1 2007–湿热灭菌程序的设计、开发和验证，约250页•PDA TR No 30 2018…参放旅行•PDA TR No 48 2010–湿热灭菌系统（设备）：设计、试车、运行、确认和维护•Fo标准灭菌时间–研究灭菌工艺需要物理量化标准–2标准大气压下，取121℃×1分钟为1个单位 中国医药设备工程协会2019年6月出版 PDA Tr. No.1图1.1-1灭菌科学的应用 •“欧盟灭菌决策树”的文件名为：药品、原料药、辅料及内包装材料灭菌程序选择指南（2019-10生效）。这里讲“决策树”只是简化的提法。 •Guideline on the sterilisation of the medicinal product,active substance, excipient & primary container •决策树的3张附图： –图-1.水溶液产品灭菌决策树（介绍重点） –图-2.干粉产品，非水液体或半固体产品灭菌（略）–图-3.容器灭菌决策树（简述） 欧盟灭菌决策树-1 --液体产品新标准2019.10生效 灭菌决策树-3 --容器的灭菌* *最常见容器：冻干或无菌分装产品的西林瓶，采用干热灭菌灭菌兼去热原。 脉动真空灭菌柜/ ~EN 285Steam-Pulsing Sterilizers •过滤器/工作服/口罩•胶塞•工器具•设备部件•铝盖•取样瓶/玻璃平碟•培养基/缓冲溶液•生物风险废弃物 对设备的要求EN 285平衡时间：参照点达到灭菌温度至所有装载点都达到灭菌温度所需的时间< 800L时，不超15秒；> 800L时，不超30秒。 无菌生产工艺工器具灭菌示例 多孔-坚硬装载灭菌曲线--看升降温快速原因！！ GEL 6613，腔室容积：587 L灭菌开始:00:17:23结束:00:37:00在此期间，夹套温度均低于排水口温度与装载的温度 Lab器具灭菌程序 05/12/2017生物废弃物灭菌程序Fo约48分 液体产品过热水喷淋灭菌 市场变化：传统的玻瓶减少；塑瓶，双层软包/多腔室袋则受到市场的青睐，灭菌方法随着装载的大小，耐热性的变化而改变 三腔袋软包产品示意 •产品由内袋、外袋和氧吸收剂组成。内袋通过热压，被分隔成三个腔室，灌装药液，过热水喷淋： 卡文1440 ml –11%葡萄糖：885 ml–复方氨基酸：300 ml–20%脂肪乳：255 ml–内外袋间充氮保护并加吸氧剂，防产品氧化–使用时，去外袋，将内袋三腔室溶液混合 考虑产品有效性/稳定性及风险，采用过热水喷淋灭菌 三腔袋过热水喷淋灭菌曲线 5升透析液软袋的灭菌 附录一条款讨论关键点 •将灭菌方法/程序的设计及验证放在首位，对灭菌的基础知识有深化的了解。 •灭菌方法的选择：应严格区分液体产品Loads及工器具Porous/ Hard Goods Loads Liquid •为避免产生岐义，2018年3月PDA对欧盟草案粗体字STERILISATION BY HEAT下8.52的内容提出修改建议：区分产品与物品，用“对多孔及坚硬装载而言”来限定条款，使表述更严谨。 –EU GMP annex 1 8.52和PIC/S PE 009-17 annex 18.52与我国附录一第七十（三）相呼应。 现状及小结 •我国无菌药品附录七十条（三）在表述及执行中的问题，是对灭菌基础理论缺乏深度理解。应按法规要求和被灭菌品特性，设计灭菌方法，通过验证并在日常运行中加以监控。 •欧盟GMP及PIC/S无菌药品附录均已作重大修改…。至于8.52 The whole of the load should reach the requiredtemperature before measurement of the sterilising time-periodstarts.“质量源自设计”理念及CCS的引入，可降低岐义风险… •医药是高科技行业，我们应认识差距，强化基础理论的学习，坚持实事求是，努力争取加盟PIC/S，让药品在走出国门过程中发挥积极作用。 参考文献 •PIC/S 1/95 (Rev. 6)12 November 2019•PIC/S PE 009-17 (Annexes) 25 August 2023•Guideline on the sterilisation of the medicinal product, activesubstance, excipient and primary container6 March 2019 EMA/CHMP/CVMP/QWP/850374/2015•欧盟药品GMP指南（中国医药出版社）–2008-04以国外检查资料汇编形式出版•美国注射剂协会技术报告（中国质检出版社/中国标准出版社）–PDA在华首个正式出版的中译本/2019-07出版，包括：»PDA TR No 1 2007湿热灭菌程序的设计、开发和验证，约250页»PDA TR No 48 2010湿热灭菌系统：设计，试车，运行，确认和维护…