肝病系列行业报告（一）：消除病毒性肝炎诉求下的投资机会，看好乙肝功能性治愈相关企业

西部证券研发中心2024年9月29日 分析师|李梦园S0800523010001 15618259155limengyuan@research.xbmail.com.cn 核心结论核心结论 •肝病大国，疾病负担重。我国是肝病大国，据统计我国约有9000万乙肝患者、近4000万NASH患者以及700万肝硬化患者，数量远超发达国家和地区，而肝病患者的肝癌发病率较普通人群显著增加，慢性肝病的早期干预治疗具有重要意义。根据发病机理，肝炎可分为病毒性肝炎和非病毒性肝炎。 •乙型肝炎：多机制新药探索功能性治愈。目前国内80%病毒性肝炎均为乙肝，由于乙肝目前无法彻底治愈，长期容易导致不可逆肝损伤。我国目前乙肝诊断率、治疗率分别为22%、15%，距离WHO提出的2030消除病毒性肝炎目标（90%诊断、80%治疗）有巨大差距。乙肝治疗的一线药物为核苷（酸）类似物NAs与干扰素α，二者联用可使部分患者实现临床治愈。目前全球共有近150个乙肝新药在研，涵盖HBV生命周期、宿主免疫系统等多靶点，有望为乙肝临床治愈提供新治疗选择。 •丙型肝炎：泛基因型DAAs药物成为主流疗法，治愈率超95%。我国目前有近1000万丙肝患者，虽然现有药物治愈率超95%，但由于我国群众对丙肝认知不足导致诊疗率较低，我国每年新增丙肝患者超20万，诊疗水平仍有较大提升空间。丙肝药物治疗目前已发展至第四代直接抗病毒药物DAAs，其中适应症涵盖的基因型可分为基因特异型和泛基因型。由于泛基因型药物具有无需基因检测、使用方便、疗程较短等优势，目前已成为国内丙肝治疗主流疗法。 •相关标的梳理：1）特宝生物：派格宾2023年销售17.9亿元，同比增长54%，独占国内长效干扰素市场，联用NAs的乙肝适应症上市申请获受理。2）凯因科技：凯力唯作为首个国产丙肝泛基因型口服治疗方案，2023销售额同比增长超200%；长效干扰素派益生乙肝适应症完成3期随访，有望成为国产第二家。3）中国生物制药：国内肝病治疗龙头，23年肝病药物收入38亿元；积极布局乙肝治愈，在研管线中TLR7激动剂、TLR8激动剂已进入2期临床，siRNA药物、衣壳抑制剂处于1/2期。4）腾盛博药：专注乙肝治愈药物研发，布局三款不同机制乙肝新药，均位于2期临床，治疗性疫苗BRII-179联合PEG-IFN疗效优异，siRNA药物BRII-835、HBsAg中和抗体BRII-877获CDE突破性疗法认证。 •风险提示：行业竞争加剧，产品销售不及预期；研发进度及临床数据不及预期 肝病大国，疾病负担重01 02乙肝：多机制新药研发，有望实现功能性治愈 目录目录 CONTENTSCONTENTS 03丙肝：泛基因型DAAs成为主流治疗方案 04 肝病大国肝病大国，，较发达地区肝病负担重较发达地区肝病负担重 •我国是肝病大国，肝硬化、乙肝、丙肝、脂肪肝等常见肝病的患者数远超欧美日等发达国家和地区，而肝病患者的肝癌发病率较普通人群显著增加，Frontiers文章数据表明，我国84.4%的肝细胞癌是乙肝病毒慢性感染所致；10%-30%的慢性乙肝经过5-10年发展为肝硬化，肝硬化中5%-10%经过5-10年转变成肝癌，因此我国肝癌每年新增近50万人，远超欧美地区。 •我国肝病患者多主要有几个原因：1）乙肝患者基数大，进一步可发展为肝硬化及肝癌；2）饮酒文化导致酒精性肝炎发病率显著增加，长期大量饮酒会导致肝细胞受损；3）不良生活方式及高油、高糖饮食习惯导致代谢异常的病例大幅增加，而肥胖、糖尿病、高血脂、高血压等代谢异常是非酒精性脂肪性肝病（Non-AlcoholicFattyLiverDisease，NAFLD）的重要诱因，肥胖者得NAFLD的风险较常人高23倍。 肝病大国肝病大国，，较发达地区肝病负担重较发达地区肝病负担重 •我国是乙肝大国，且受高油高盐饮食、酗酒等生活习惯影响，我国每年肝癌新增近50万人，肝癌发病率与死亡率超过大部分国家和地区，严重影响群众生活质量和寿命，带来巨大公共卫生负担。 资料来源：Cell Metabolism、西部证券研发中心 肝炎可分为病毒性肝炎和非病毒性肝炎肝炎可分为病毒性肝炎和非病毒性肝炎 •按照发病机理，肝炎可分为病毒性肝炎和非病毒性肝炎。 •病毒性肝炎通常由嗜肝病毒感染引起，是以肝损害为主的一组传染病，包括甲型病毒性肝炎（HAV）、乙型病毒性肝炎（HBV）、丙型病毒性肝炎（HCV）、丁型病毒性肝炎（HDV）以及戊型病毒性肝炎（HEV）。其中，HAV与HEV经消化道传播，一般引起急性病毒性肝炎；HBV与HCV经母婴、血液和性接触传播。 •非病毒性肝炎主要包括酒精性肝炎、药物性肝炎、自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎等。1）酒精性肝炎（Alcoholic Steatohepatitis，ASH），主要由于长期过量饮酒导致的肝细胞损伤；2）药物性肝炎，由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、保健品或膳食补充剂及其代谢产物等诱发的肝损伤，重者可导致急性肝衰竭；3）自身免疫性肝炎，是由遗传易感性因素和环境因素共同作用，导致自身免疫耐受被打破，免疫介导的肝炎；4）代谢性肝炎，是由代谢因素引起的肝脏病变，最常见的为非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholicsteatohepatitis，NASH）。图：肝炎根据发病机理分类情况 非病毒性肝炎发病率持续升高非病毒性肝炎发病率持续升高 •非病毒性肝炎发病率持续升高。根据Zhou（2020）等人的研究数据，1999-2018年来，我国乙肝、丙肝发病率持续下降，酒精性肝病（AlcoholicLiverdisease，ALD）、NAFLD以及药物性肝损伤（Drug-InducedLiverInjury，DILI）发病率显著升高。病毒性肝炎发病率下降主要受益于我国对于病毒性肝炎的防治意识提升，新生儿3针乙肝疫苗接种率超95%，同时诊疗率有所提升。另一方面由于能量密集但营养缺乏的饮食习惯、久坐而缺乏运动的生活方式以及人口老龄化的日益加剧，超重/肥胖/肌肉减少性肥胖、2型糖尿病（T2DM）、代谢综合征及其相关疾病的患病率和发病率日益升高，进而导致NAFLD发病率呈上升趋势。 长期慢性肝病导致不可逆肝损伤长期慢性肝病导致不可逆肝损伤，，最终进展为肝癌最终进展为肝癌 •长期慢性肝病会导致肝细胞严重受损，进而发生纤维化并进展为肝硬化，而肝硬化导致大量肝细胞坏死，原有支撑肝组织的肝纤维支架塌陷，肝脏血液循环系统受到破坏，并且肝脏组织在持续受损、修复和再生的过程中肝细胞的DNA容易受到损伤，增加了异常细胞增生和突变的风险，最终肝硬化转变为肝癌，数据显示90%肝癌患者有肝硬化背景。因此，慢性肝病的早期治疗和干预对减少肝癌新发病例数、减轻公共卫生负担具有重大意义。 肝病大国，疾病负担重01 02乙肝：多机制新药研发，有望实现功能性治愈 目录目录 CONTENTSCONTENTS 03丙肝：泛基因型DAAs成为主流治疗方案 04 病毒性肝炎：以乙肝病毒性肝炎：以乙肝、、丙肝为主丙肝为主 •根据2022中国卫生健康统计年鉴，2021年我国病毒性肝炎总发病率为86.98/10万人，其中以乙肝为主，发病率为69.25/10万人，占病毒性肝炎比例近80%，由于乙肝目前无法彻底治愈，长期肝炎容易导致不可逆肝损伤，因此死亡率较高，为0.03/10万人；其次是丙肝，发病率为14.38/10万人，占比16.5%，目前临床上经过治疗丙肝临床治愈率可达95%，故死亡率较低。 •五种病毒性肝炎主要区别在于：1）病毒类型，五种病毒仅HBV为DNA病毒；2）传播方式，HAV与HEV为消化道传播，HBV、HCV与HDV经血液、性以及母婴传播，其中HBV以母婴传播为主，占30-50%；3）所致疾病，HAV和HEV一般导致急性肝炎，另外三者可导致急/慢性肝炎，此外乙肝、丁肝患者常见肝衰竭；4）疫苗预防，目前仅甲肝、乙肝与戊肝有疫苗预防。 国家出台政策控制病毒性肝炎国家出台政策控制病毒性肝炎，，成效显著成效显著 •我国病毒性肝炎患者数大、发病率高，病毒性肝炎是国家卫生行政部门需要优先控制的重大传染病。自建国以来，我国在控制病毒性肝炎方面投入了大量的人力、资金和保障措施，尤其是20世纪80年代采取的“预防为主、防治结合”的策略，有效地控制了病毒性肝炎的流行。此外，随着大量真实世界研究数据读出，国内外对乙肝功能性治愈认证不断提升，2023年国家卫健委组织开展乙肝临床治愈门诊建设项目，2024年项目遴选出第一批规范单位和培育单位，共计209家医院，乙肝临床治愈门诊建设有望显著提升我国慢乙肝诊疗水平。 20302030消除病毒性肝炎目标消除病毒性肝炎目标，，目前国内外仍有巨大差距目前国内外仍有巨大差距 •2022年5月，第75届世界卫生大会通过了《2022-2030年全球卫生部门关于艾滋病、病毒性肝炎和性传播疾病行动计划》（简称《2022-2030年行动计划》）决议，对2016年大会通过的关于消除病毒性肝炎策略进行了补充，总目标仍然是到2030年消除病毒性肝炎，以2015年为基础，到2030年发病率下降90%，死亡率下降65%；新增2025年目标，即到2025年发病率下降43%，死亡率下降35%。 •但根据Polaris于2023年5月12日发布的美国和中国消除乙型肝炎进展表明，美国HBV的诊断率仅为19.1%，治疗率为29%，我国诊断率为22.1%，治疗率仅为15%，均与WHO提出的90%诊断和80%治疗目标有巨大差距。 乙肝患者分类及治疗终点乙肝患者分类及治疗终点 •根据乙肝相关指标可进行患者分期。慢性乙肝（ChronichepatitisB，CHB）是由HBV感染引起，HBV进入肝细胞后可在血液中检测到一系列血清学、病毒学指标，包括HBV的表面抗原HBsAg、e抗原HBeAg、HBV DNA以及反映肝损伤程度的ALT。临床上通常根据这几项指标可将HBV感染者分为免疫耐受期、免疫清除期、非活动期、再活动期以及不确定期，其中免疫清除期与再活动期为CHB患者。根据诊疗指南，通常建议CHB患者进行抗病毒治疗，HBV携带者以随访为主。 •我国《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）中提出基本治疗终点、满意的治疗终点以及理想的治疗终点（临床治愈），最优的治疗终点为临床治愈，即停药后HBsAg消失，伴或不伴HBsAb阳转。2022年版治疗指南中明确提出，对于部分适合条件的患者，追求临床治愈已逐渐成为一线治疗中追求的核心治疗终点。表：乙肝治疗常见概念与治疗终点 乙肝药物治疗：一线药物为乙肝药物治疗：一线药物为NAsNAs和干扰素和干扰素 •CHB的一线治疗药物包括NAs和干扰素。根据慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)，CHB患者首选强效、低耐药的NAs进行治疗，包括核苷类似物恩替卡韦（ETV）以及核苷酸类似物富马酸替诺福韦酯（TDF）、富马酸丙酚替诺福韦(TAF)以及艾米替诺福韦(TMF)，大多数患者需要长期用药以减少复发。其次，CHB患者也可使用干扰素治疗，指南推荐长效PEG-IFN-α，有效疗程为48周，一般治疗24周后根据疗效调整治疗方案。部分NAs经治患者（HBVDNA定量低于检测下限、HBeAg阴转，且HBsAg<1500IU/mL）可联用干扰素实现临床治愈。 乙肝诊疗指南迭代：治疗范围拓宽乙肝诊疗指南迭代：治疗范围拓宽，，明确临床治愈疗法明确临床治愈疗法 •指南推荐乙肝抗病毒治疗范围拓宽。从乙肝诊疗指南迭代更新情况来看，抗病毒治疗范围持续拓宽，2010版要求DNA＞2000 IU/ml且ALT≥2ULN，或者有明显炎症或纤维化，到最新的2022版，抗病毒治疗适应症则简化为DNA阳性，ALT＞ULN或有炎症纤维化，同时建议降低ALT治疗阈值。2024年6月，中华肝脏病杂志发表扩大预防和治疗乙肝专家建议，文中提出建议对由于正常高值ALT（0.5~1.0×ULN）CHB患者具有较高的组织病变比例以及复发率，因此建议对这部分