背景
- 营商环境复杂：2022年美国对华出口管制（药明生物UVL事件）及《生物技术和生物制造计划》的签署，推动中国生物制药行业国产化替代。
- 政策支持：中国“十四五”医药工业发展规划重点开发超大规模生物反应器及新型生物药产业化技术。
- 行业发展：中国生物制药行业在监管、生产和临床研发方面得分较高，但在突破性创新和上游创新能力方面需提升。
- 技术实现：动物细胞大规模高效培养依赖细胞工程和工业生产技术，悬浮培养是工业化大规模生产常用方式。
- 产能规划：国际CDMO公司（三星、Celltrion、BI、Lonza）以大规模不锈钢反应器为主，国内药明生物采用scale-out策略，利用多组一次性生物反应器并行生产。
- 生产类型：CHO细胞系（70%注册生物治疗蛋白）和贴壁细胞系（疫苗生产）是主要细胞类型。
- 成本效益：生物反应器体积越大，单位成本越低，当产量超过4g/L时，单位成本差异缩小。
不锈钢生物反应器介绍
- 定义：为微生物/细胞提供最佳生物化学反应条件的装置。
- 结构特点：机械强度强、发酵热低、需氧量低，采用多路进气、搅拌、进料等模块化设计。
- 设计考虑因素：无菌操作（CIP/SIP）、工艺流程、监管法规、生物安全。
- 设计原则：可放大性、原材料可追溯性、设计可追溯性。
- 推荐参数：材料316L，抛光电解抛光，氩弧焊。
- ASME BPE标准：适用于生物制药生产和制造流程，涵盖设计、材料、尺寸、表面处理等。
- 系统设计：包括进气、尾气、搅拌、进料、出料、温控、pH/DO等模块。
- 设计要点：管口选择、罐内附件设计、冷点疏水、温度监控。
- 关键参数：剪切力、混合时间、培养梯度、Kla、Vs、气含率、CO2剥离、微生物负荷、pH、DO、pCO2、温度、渗透压。
- CFD应用：通过计算流体力学优化反应器设计，提高温度均一性、培养液均一性，降低剪切力影响。
- PAT技术：基于科学和工程原理，通过监控工艺参数理解关键质量属性（CQAs）的影响，提高过程控制和效率。
- 在线控制/监控参数：温度、溶氧、pH、搅拌，传感器技术包括尾气在线质谱、活细胞/总细胞传感器、光谱等。
生物反应器的国产化
- 进口 vs 国产对比：国产设备在采购成本和周期上具有优势，沟通响应更快；进口设备在项目经验和软件集成方面更成熟。
- 产业机会与挑战：挑战包括技术垄断、工业软件差距、生物学与工程学整合不足；机遇包括生物医药行业高速发展和Covid-19加速产业升级。
国产生物反应器的案例
- 珐成浩鑫产业布局：江苏启东、上海、广东广州、浙江海宁等生产基地。
- 产品展示：1000L动物疫苗生物反应器，黑白分区设计，10KL配液和200L-1KL生物反应器。
- 过程文件：竣工文件清单、设计竣工图纸、材料追溯性。
