清洗流程的开发

2024年5月 清洁验证的生命周期 1.2质量风险管理原则 1.1生命周期原则 生命周期原则 n药品共线生产策略涵盖药品研发、技术转移、药品生产、上市后监测四个阶段。 n应注意生命周期各阶段间的联系，任何一阶段共线生产策略的改变均有可能影响其他阶段，要确保共线生产策略的整体统一和持续有效。 n持有人和药品生产企业应当定期审核和回顾各阶段共线生产策略，加强数据的积累和更新。 在 产 品 研 发 阶 段 应注重收集积累药品药理毒理学数据及开发清洁方法。 在 技 术转 移 阶 段在 技 术 转 移 阶 段 应基于药品特性、工艺及设备等进行共线生产可行性风险评估。 PPT模板下载：www.1ppt.com/moban/行业PPT模板：www.1ppt.com/hangye/持续开展共线生产风险控制措施的监督，持续改进污染和交叉污染控制措施。 生命周期原则 03第三阶段持续清洁工艺确认 01第 一 阶 段清 洁 工 艺 设 计 和 开 发 第 二 阶 段清 洁 工 艺 验 证 02 确保持续监控清洁过程关键参数和清洁效果，定期确认手工清洁的清洁效果，确保清洁工艺处于受控状态。 根据产品开发过程中所获得的药理、毒理、溶解性等信息，进行清洁工艺设计及转移、放大，继而确定清洁工艺。 确保开发和设计的清洁工艺可重复产生预期的结果。 n清洁验证生命周期理念，即清洁工艺开发、清洁工艺验证、持续清洁工艺确认。 PPT模板下载：www.1ppt.com/moban/行业PPT模板：www.1ppt.com/hangye/节日PPT模板：www.1ppt.com/jieri/PPT素材下载：www.1ppt.com/sucai/PPT背景图片：www.1ppt.com/beijing/PPT图表下载：www.1ppt.com/tubiao/优秀PPT下载：www.1ppt.com/xiazai/PPT教程：www.1ppt.com/powerpoint/Word教程：www.1ppt.com/word/Excel教程：www.1ppt.com/excel/资料下载：www.1ppt.com/ziliao/PPT课件下载：www.1ppt.com/kejian/范文下载：www.1ppt.com/fanwen/试卷下载：www.1ppt.com/shiti/教案下载：www.1ppt.com/jiaoan/字体下载：www.1ppt.com/ziti/n对比传统清洁理念，清洁验证生命周期理念的重点从执行清洁验证转移到清洁工艺的设计开发和持续清洁确认上，同时将清洁验证融入到药品生命周期的各阶段中。 生命周期原则 质量风险管理原则 03风险管理流程是动态的、持续改进的。风险管理结果应当作为改进质量管理的一部分，应当定期审核风险管理流程的输出内容，以确保其适用性。 应当根据科学知识及经验对药品共线生产的风险进行评估，最大程度降低药品的污染和交叉污染，保证药品质量。 02质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在的风险级别相适应。 不能通过质量风险评估来规避法规的要求。 风险控制措施与收益整体平衡原则 n正确识别风险点，适当而不是过度的风险控制措施。 n尽量避免增加或引入新的风险。 n可操作性，设计要求与员工操作之间的平衡。 质量风险管理原则 清洁生命周期讨论——答案解析 清洁生命周期讨论——答案解析 基于风险的清洗验证评估 药品研发阶段的清洁工艺开发 2.1药品研发阶段的考量与工作2.3清洗工艺的设计和开发2.2残留物质的表征 2.4清洗样品的分析方法开发 药品研发阶段对共线生产策略的考量与工作 产 品 特 性 考量 ü应当充分考察研发样品的药理、毒理和理化性质。 ü评估研发样品的危害程度。 l药品研发阶段应充分考察研发样品的药理、毒理和理化性质，评估研发样品的危害。 评 估 工 作 ü需研发、注册及具有药理、毒理学背景知识的人员参与。 l对样品临床前或临床药学、毒理学、药效学数据进行汇总、审核、分析、计算，对制定残留限度、清洁方法、残留检测方法，设计清洁工艺等方面进行全面研究。 ü需对样品临床前或临床药学、毒理学、药效学数据进行汇总、审核、分析、计算。 清 洁 工 作 PPT模板下载：www.1ppt.com/moban/行业PPT模板：www.1ppt.com/hangye/节日PPT模板：www.1ppt.com/jieri/PPT素材下载：www.1ppt.com/sucai/PPT背景图片：www.1ppt.com/beijing/PPT图表下载：www.1ppt.com/tubiao/优秀PPT下载：www.1ppt.com/xiazai/PPT教程：www.1ppt.com/powerpoint/Word教程：www.1ppt.com/word/Excel教程：www.1ppt.com/excel/资料下载：www.1ppt.com/ziliao/PPT课件下载：www.1ppt.com/kejian/范文下载：www.1ppt.com/fanwen/试卷下载：www.1ppt.com/shiti/教案下载：www.1ppt.com/jiaoan/字体下载：www.1ppt.com/ziti/ü对制定清洁方法、残留限度、检测方法，设计清洁工艺等方面进行全面研究。 01清洁工艺的设计与开发 清洁工艺设计和开发过程中的典型活动包含但不限于以下 残留物质的表征 职业接触限值（OEL） 每日允许暴露量（PDE）每日可接受暴露量（ADE） •对于个体来说，在终生时间内每日暴露的情况下，不引起任何有害作用的剂量。 •对于劳动者来说，在职业活动过程中反复暴露的情况下，对绝大多数劳动者的健康不引起有害作用的剂量。 •吸入途径 •职业卫生 •清洁验证 •EHS •起始物料、过程反应中间体、原料药、清洁剂、辅料、特定元素等。 PPT模板下载：www.1ppt.com/moban/行业PPT模板：www.1ppt.com/hangye/节日PPT模板：www.1ppt.com/jieri/PPT素材下载：www.1ppt.com/sucai/PPT背景图片：www.1ppt.com/beijing/PPT图表下载：www.1ppt.com/tubiao/优秀PPT下载：www.1ppt.com/xiazai/PPT教程：www.1ppt.com/powerpoint/Word教程：www.1ppt.com/word/Excel教程：www.1ppt.com/excel/资料下载：www.1ppt.com/ziliao/PPT课件下载：www.1ppt.com/kejian/范文下载：www.1ppt.com/fanwen/试卷下载：www.1ppt.com/shiti/教案下载：www.1ppt.com/jiaoan/字体下载：www.1ppt.com/ziti/•起始物料、溶剂、原料药等。 残留物质的表征 药品的毒理学评估和基于健康的暴露限度评价 专有名词 l在药品研发过程中，要充分收集样品毒理学的相关数据； l如急性毒性试验、长期毒性试验、遗传毒性试验、生殖毒性试验、致癌毒性试验、过敏性试验等的相关研究数据，判定备选化合物是否具有高致敏性、高活性，研究化合物的剂量-反应关系、临界效应等； 每日允许暴露量 （Permitted Daily Exposure, PDE）每日可接受暴露量 （Acceptable Daily Exposure,ADE) l同时需要关注化学物质基于健康的暴露限度（HBEL），HBEL在评估清洁残留数据时更具有科学性和优势。在评价HBEL时，每日允许暴露量（PDE）及每日可接受暴露量（ADE)是被普遍接受的标准，PDE/ADE的计算常用到未观察到作用水平（NOEL）或观察到作用的最低水平（LOEL）等； 未观察到作用水平 （No Observed Effect Level,NOEL） 观察到作用的最低水平 （Lowest Observed Effect Level,LOEL） 化合物的溶解性等理化性质对清洁方法和清洁剂的选择也有很大影响，需进行充分研究。 残留物质的表征 l化合物的限度值（ADE/PDE/OEL）可以给出该化合物在活性连续集合的具体位置。 节日PPT模板：www.1ppt.com/jieri/PPT素材下载：www.1ppt.com/sucai/PPT背景图片：www.1ppt.com/beijing/PPT图表下载：www.1ppt.com/tubiao/优秀PPT下载：www.1ppt.com/xiazai/PPT教程：www.1ppt.com/powerpoint/Word教程：www.1ppt.com/word/Excel教程：www.1ppt.com/excel/资料下载：www.1ppt.com/ziliao/PPT课件下载：www.1ppt.com/kejian/范文下载：www.1ppt.com/fanwen/试卷下载：www.1ppt.com/shiti/教案下载：www.1ppt.com/jiaoan/字体下载：www.1ppt.com/ziti/l针对高活性化合物采取很多措施，而对非高活性化合物不采取措施是不正确的。 残留物质的表征 残留物质的表征 限度 直接观测的 需要计算的 •NOEL: No (Observed) Effect Level – ideal未观察到作用水平–理想数据•NOAEL: No (Observed) Adverse Effect Level未观察到不良作用水平•LOEL: Lowest (Observed) Effect Level观察到作用的最低水平 •几乎不能直接得到 •必须从其他数据推导 •毒理学家采用现有的最佳数据并且需要计算 残留物质的表征 ADE/PDE计算方法 APIC《清洁验证指南》EMA《Guideline on setting health based exposure limits foruse in risk identification in the manufacture of differentmedicinal products in shared facilities》 F5*F4*F3*F2*F1AdjustmentWeight*NOAEL=ADE/PDE 注：如果物质的治疗剂量未知（如，中间体和清洁剂的毒性数据无法得知），可以使用其毒性数据(LD50)来计算。 2000person)a(kg50*g/kg)(LD50=NOAELm •50：50kg是成年人的平均体重•LD50：半数致死量•2000：2000是一个经验常量 残留物质的表征 清洗前产品的活性成分的总残留量 •计算公式： •计算公式： 这两种计算方法只反映了批量与治疗量，未考虑残留物本身的毒性因素。 PDE与总残留量计算—— A胶囊 没有理数据可用情况下用LD50与安全系数计算NOAEL和PDE值。 根据不同类型毒性，依据NOAEL数据按照公式分别计算ADE/PDE，选择其中最严格的数值作为清洁验证残留限度所用的ADE/PDE。 PDE与总残留量计算 单位：mg 基于千分之一疗效 基于PDE 10 PPM b10ppmN×100,0001=L•计算公式： •计算公式： •计算公式： Sb×MDDbN×1000MTDa=Lb1/1000 A产品换到B产品 A产品换到B产品 B产品换到A产品 资料下载：www.1ppt.com/ziliao/PPT课件下载：www.1ppt.com/kejian/范文下载：www.1ppt.com/fanwen/试卷下载：www.1ppt.com/shiti/教案下载：ww