医药行业周专题：HARMONi-2中期数据发布，AK112有望击败K药

——医药行业周专题 核心观点 ⚫事件：2024年9月8日，康方生物在WCLC 2024大会上公布PD-1/VEGF双特异性抗体AK112（依沃西单抗）单药对比帕博利珠单抗（K药）单药一线治疗PD-L1表达阳性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的注册性III期临床研究(HARMONi-2）的中期数据，AK112一线治疗PD-L1阳性NSCLC，相比帕博利珠单抗显著延长了患者的中位无进展生存期（mPFS）、客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR），成为全球首个对比帕博利珠单抗取得显著阳性结果的随机对照大III期研究。 伍云飞wuyunfei1@orientsec.com.cn执业证书编号：S0860524020001 ⚫AK112初步击败K药，取得全方位优势。HARMONi-2研究中，AK112相比K药在PD-L1高表达、PD-L1低表达、鳞癌和非鳞癌患者群体中均取得了一致且显著的优势。特别值得关注的是：1）AK112在K药的优势领域（PD-L1 TPS≥50%患者）取得了显著优势（PFS HR为0.46）；2）在传统VEGF禁忌人群鳞癌患者中获益显著且安全性良好，与PD-1单抗联用抗血管药物存在区别。然而，也需要注意：1）目前数据成熟度不高，后续数据可能会发生变化；2）PFS获益能否转化为OS获益仍未知；3）HARMONi-2研究选择的对照组（K药单药）和临床实践存在差异，尤其在PD-L1低表达人群中；4）HARMONi-2研究仅纳入中国人群，未来需要国际多中心研究证明其在更广泛人群中的获益。但总体而言，我们认为AK112已经展示了击败K药的潜力和希望。 香港证监会牌照：BRX199傅肖依fuxiaoyi@orientsec.com.cn执业证书编号：S0860524080006 院内回归，坚守“药品+器械”：——医药生物2024年中报综述2024-09-09双抗交易火热，国产创新成果丰富：——医药行业周专题2024-08-12从礼来32亿美金收购看自免新方向：——医药行业周专题2024-07-29 ⚫多领域布局，AK112有望成为下一代肿瘤免疫基石药物。通过HARMONi-2研究，AK112已初步展现了出色的安全性和相比K药更优的疗效，为更多联用疗法提供了较大的想象空间，有望成为下一代IO（肿瘤免疫）基石药物。目前，AK112已开展28项临床研究，涵盖14个瘤种，其中肺癌领域开展的临床研究数量最多。全球范围内，处于III期及以后的以PD-（L）1为基础的双抗/融合蛋白类药物已有9款，但国内企业进度较为领先，国内其他同类药物的数据同样值得期待。 投资建议与投资标的 ⚫HARMONi-2研究的中期数据表明AK112有望击败K药，下一代IO基石药物曙光已现。IO治疗涵盖多个适应症，已成为肿瘤治疗中的基石疗法，商业潜力巨大。国内药企在基于PD-（L）1的双抗/融合蛋白类药物中进度领先，其他品种的临床数据亦值得关注。建议关注：康方生物(09926)、恒瑞医药(600276)、康宁杰瑞制药-B(09966)等。 风险提示 ⚫创新药的开发风险高，临床试验可能会因为疗效、安全性、策略调整等问题进度慢于预期甚至失败；⚫如果未来同靶点药物增加导致竞争加剧，可能会对在研药物的商业化价值产生影响。 目录 一、HARMONi-2结果发布，AK112初步击败K药........................................4 1.1 AK112对比K药展现全方位优势..................................................................................41.2争议仍存，后续结果值得期待......................................................................................6 二、多领域布局，AK112有望成为下一代IO基石药物...................................8 三、投资建议与投资标的.............................................................................10 四、风险提示...............................................................................................10 图表目录 图1：HARMONi-2数据成熟度不高.............................................................................................7图2：AK112开展的临床研究（按治疗领域划分）.......................................................................8 表1：HARMONi-2临床研究结果.................................................................................................4表2：K药一线治疗PD-L1阳性non-AGA NSCLC的临床研究数据.............................................5表3：LEAP-007临床研究数据....................................................................................................6表4：AK112联用化疗对照PD-1抑制剂联合化疗的临床研究概况..............................................8表5：AK112在不同适应症中开展的联用临床研究（截至2024年9月）....................................9表6：以PD-（L）1为基础的双抗/融合蛋白类药物概览（截至2024年9月）...........................9 一、HARMONi-2结果发布，AK112初步击败K药 1.1AK112对比K药展现全方位优势 康方生物在WCLC 2024大会上发布了AK112（依沃西单抗）对照帕博利珠单抗（K药）一线治疗驱动基因阴性（non-AGA）PD-L1阳性（TPS≥1%）的非小细胞肺癌（NSCLC）III期临床研究（HARMONi-2）中期分析结果，成为全球首个对比K药取得显著阳性结果的随机对照III期研究： 1）全分析集中，AK112的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）均优于K药，mPFS达11.14个月（K药为5.82个月），PFS HR达0.51（P＜0.0001），即相比K药，AK112治疗组患者进展或死亡的风险降低49%； 2）亚组分析结果显示，AK112在PD-L1不同表达水平以及不同病理类型患者中的PFS获益均更显著； 3）总体安全性和K药相当，可能的VEGF相关AEs发生率较K药高，但均为1-3级，并且出血发生率相较K药未显著增加。 HARMONi-2现有结果中，有两大亮点值得额外关注： 亮点1：在K药优势领域取得显著优势。 从患者基线看，相较于KEYNOTE-042研究，HARMONi-2纳入的PD-L1低表达患者比例及脑转/肝转患者比例更高。 从亚组分析看，无论PD-L1表达水平，AK112治疗组的PFS获益均优于K药治疗组，其中PD-L1高表达患者获益更为显著。从KEYNOTE-042研究可以看出，K药在PD-L1 TPS≥50%患者中的PFS和OS获益更为显著，且HARMONi-2中K药的疗效数据与KEYNOTE-042研究接近。 在患者基线水平不占优，K药数据和历史数据接近的情况下，AK112在K药的优势领域（即PD-L1 TPS≥50%患者）正面击败了K药。 亮点2：鳞癌患者获益显著且安全性良好，与PD-1单抗联用抗血管药物存在区别。 AK112为PD-1/VEGF双抗，难免会与PD-1单抗联用抗血管药物进行对比。 鳞癌是抗血管药物的弱势领域，HARMONi-2纳入的鳞癌患者中，72.2%为中央型，10.0%患者的肿瘤存在空洞、坏死，6.7%患者存在肿瘤包绕重要血管，这些患者人群是传统抗VEGF治疗的禁忌人群（贝伐珠单抗会导致肺鳞癌患者出现严重或致命性的出血）。从AK112的不良反应发生率看，出血的发生率相较K药并未显著增加，仅有的2例3级出血事件发生在非鳞癌患者中。 既往也曾有在NSCLC一线治疗中探索过PD-1单抗+VEGF抑制剂药物组合，如K药联用仑伐替尼（也称为“可乐组合”）一线治疗PD-L1阳性的转移性non-AGANSCLC的III期临床研究LEAP-007。LEAP-007研究中“可乐组合”表现出PFS显著获益，但OS却无显著优势。从亚组分析看，“可乐组合”在PFS的优势主要来自非鳞癌患者及PD-L1 TPS 1-49%患者的贡献。 AK112在鳞癌患者中表现出的出色安全性，以及在该患者群体中的优越疗效均表明其与PD-1单抗联用抗血管药物存在区别。 1.2争议仍存，后续结果值得期待 HARMONi-2的结果无疑是振奋人心的，但仍有几点需要注意： 1）数据成熟度不高，后续数据可能发生变化。 本次公布数据的中位随访时间为8.67个月，与依沃西单抗治疗组mPFS的11.14个月差距较大，且PFS的K-M曲线在11.14个月临近区域存在较长平台期，已发生事件数/总风险人数为46.23%，随着随访时间的增加mPFS有可能发生较大变化。 但考虑到HR受数据成熟度影响较小，且目前披露的HR无论在ITT人群还是在各个亚组获益均显著，随着数据成熟AK112保持优势的可能性仍较大。 2）PFS获益能否转化为OS获益仍未知。 HARMONi-2的研究终点为PFS单终点，但AK112能否真正击败K药，以及最终获批仍需OS结果，AK112目前展示出的PFS获益能否转化为OS获益可能是市场上争议最大的问题之一。 PFS和OS的关系比较复杂，OS受很多因素的干扰，历史上存在很多PFS和OS获益结果不一致的研究。比如上文提到的LEAP-007研究，研究者认为PFS和OS获益情况不一致的原因可能是试验组相对于对照组接受后续治疗的患者比例更低，以及试验组的TRAEs发生率更高（包括更高的停药率）。 从这些方面看，HARMONi-2研究中试验组的TRAEs和停药率与对照组相比均无显著差异，因此我们认为AK112的PFS获益最终转化为OS获益的可能性较高，患者进展后的后续治疗情况需要关注。 3）HARMONi-2研究选择的对照组和临床实践存在差异。 凭借KEYNOTE-042研究，K药单药获批了PD-L1阳性（TPS≥1%）non-AGA NSCLC一线治疗的适应症，但由于在PD-L1TPS 1-49%患者人群中获益不明显，NCCN指南和CSCO指南仅在TPS≥50%的患者中优先推荐帕博利珠单抗单药治疗。 对于TPS 1-49%患者，NCCN指南优先推荐的方案为PD-1抑制剂联合化疗。在中国的临床实践中，对于PD-L1阳性的患者，首选方案多为PD-1抑制剂联合化疗。因此HARMONi-2研究选择的对照组可能与临床实践存在差异，需要对照PD-1抑制剂联合化疗的研究结果增强说服力。 因此，在晚期non-AGA NSCLC的一线治疗领域，AK112联用化疗对照PD-1抑制剂联合化疗的临床研究结果值得期待。 4）HARMONi-2仅包含中国患者，仍需等待HARMONi-3等国际多中心研究的结果证实