肿瘤创新药大梳理（二）肺癌篇

投资逻辑： 肺癌创新药市场规模庞大。根据世界卫生组织国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）发布的数据，2022年的新增肺癌患者接近250万，是2022年全球患病人数最多的癌症类型，死亡的肺癌患者达到182万，是全球致死人数最多的癌症类型。 现阶段主要依据肺癌具体组织学分型及驱动基因突变情况进行治疗方案的选择。临床上依据病理形态学的特征大致将肺癌划分为非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC）和小细胞肺癌（Small Cell Lung Cancer, SCLC）两类，二者分别占85%和15%。两种疾病类型患者的诊疗方案差距较大，针对非小细胞肺癌患者，推荐患者进行相关生物标志物的检测并依据具体基因突变情况选择对应靶向药进行治疗，诊疗指南中列出的NSCLC患者常见的突变基因包括EGFR、ALK、ROS1、KRAS、BRAF、NTRK、MET、RET和HER2，对于驱动基因突变阴性的患者以及经TKI治疗进展的患者，通常采用PD-1/PD-L1联合化疗。针对小细胞肺癌，因此目前主要依靠PD-1/PD-L1联合化疗进行治疗。 NSCLC领域近期建议关注国产EGFR、ALK、ROS1、KRAS、MET、PD-1/PD-L1靶向药物的进展。（1）EGFR：大约50%的亚洲患者和19%的西方患者EGFR突变为阳性。EGFR TKI单药疗法是目前1L的标准护理方案，其中奥希替尼2024年上半年全球销售额达到32亿美元，近期埃万妥单抗联合兰泽替尼III期头对头击败奥希替尼，有望改写NSCLC 1L诊疗指南，针对三代EGFR TKI耐药人群，建议关注赛沃替尼、科伦博泰TROP2ADC、康方生物依沃西单抗；（2）ALK：三代抑制剂对伴随脑转移的患者疗效更加明确，代表药物阿来替尼2023年销售额达17亿美元，伊鲁阿克与竞品相比疗效突出，商业化进展值得关注；（3）ROS1：瑞普替尼通过结构优化延缓耐药的发生，进一步延长患者的mPFS，展现BIC潜力；（3）KRAS：KRAS G12C是近年来国内药企重点布局的靶点，目前国内仅信达生物合作的氟泽雷塞获批，此外还有两款国产KRAS G12C也已在国内递交上市申请；（4）MET：MET靶向药以MET14跳变人群作为切入点，MET异常的EGFRTKI耐药是未来的核心适应症，赛沃替尼联合三代EGFR TKI奥希替尼治疗MET异常的EGFR TKI耐药人群全球II期注册临床数据积极，有望于2024年底在全球范围递交NDA；（5）RET：建议关注信达生物塞普替尼；（6）HER2：恒瑞医药HER2 ADC对比DS 8201安全性具备差异化竞争优势；（7）PD-1/PD-L1在驱动基因阴性1L患者中地位稳固，依沃西单抗单药III期头对头击败帕博利珠单坑，为患者提供“去化疗”的治疗选择，应用潜力巨大。未来，在围手术期治疗的应用将进一步打开PD-1/PD-L1市场天花板，围手术期主要针对确诊时II-III期的患者，多采用“术前4周期+术后1年辅助治疗”的方案，特瑞普利单抗（君实生物）和替雷利珠单抗临床数据与竞品数据肩对肩比较占优，目前特瑞普利单抗已在国内获批该适应症。 SCLC1L治疗关注PD-1/PD-L1，2L治疗建议关注DLL3和B7H3靶向药。SCLC患者预后差，靶向药研发难度较大，1L疗法中贝莫苏单抗疗效突出，恒瑞医药的阿得贝利单抗联合化疗序贯胸部放疗有望进一步延长患者PFS。经治患者中建议关注DLL-3/CD3双抗Tarlatamab和B7H3 ADC后续研发进展。 投资建议 我们认为肺癌创新药领域的核心投资机会来源于疗法的迭代，随着研发能力的进步，近年来国内企业在双抗、ADC等技术平台和PD-1/PD-L1、MET等靶点上已逐步开发出具备BIC潜力的产品，我们建议关注的企业和产品包括：康方生物，科伦博泰，恒瑞医药，赛沃替尼，Tarlatamab等。 风险提示 新品种研发失败的风险；竞争格局恶化的风险；行业政策变动风险。 核心结论 NSCLC领域近期创新药研发取得多个积极进展，我们建议关注的产品或者研发进展包括：可以进行手术切除的患者：多项临床研究表明“免疫新辅助+手术+辅助治疗”的围手术期疗法可进一步改善患者的生存获益。 君实生物的特瑞普利单抗成为我国首个、全球第二个获批的肺癌围手术期疗法。 百济神州的替雷利珠单抗针对该适应症的sBLA申请也与2024年1月获得NMPA受理。 无法进行手术切除的患者：目前对于驱动基因突变阳性患者的1L治疗以TKI为主，对于驱动基因突变阴性的患者则以PD-1/PD-L1单药或联合化疗为主。 针对EGFR突变患者，近期强生埃万妥单抗（EGFR/MET双抗）联合兰泽替尼（EGFR TKI）III期临床头对头击败奥希替尼，未来1L诊疗方案有望改写。 在EGFR TKI耐药的患者中，康方生物的依沃西单抗（PD-1/VEGF双抗）以及和黄医药赛沃替尼分别在三代TKI经治的全人群和MET异常人群中取得积极进展，同时科伦博泰TROP2 ADC SB264早期数据显示出BIC潜力。 此前多款国产TKI获批治疗ALK、ROS1、KRAS G12C、MET14跳变和RET突变的患者，临床数据肩对肩比较展现出良好的应用潜力，分别建议关注伊鲁阿克（齐鲁制药）、瑞普替尼（再鼎医药）、氟泽雷塞（信达）、赛沃替尼（和黄医药）和塞普替尼（信达）。 针对HER2突变的NSCLC患者，近期突破主要集中于抗体偶联药物上，建议关注第一三共DS 8201和恒瑞医药SHR-A1811。 而在驱动基因阴性的患者中，康方生物依沃西单抗III期临床头对头击败默沙东的帕博利珠单坑，目前已递交上市申请，有望改写目前驱动基因阴性患者的诊疗方案。 具体到NSCLC领域的相关标的，近期我们建议投资者关注以下几个标的： 康方生物：依沃西单抗（PD-1/VEGF双抗）III期单药头对头帕博利珠单抗一线治疗PD-L1阳性驱动基因阴性NSCLC达到mPFS终点（11.14个月vs 5.82个月，HR0.51），该适应症的sNDA已获CDE受理，并获优先审评，有望为患者提供一种全新的“去化疗”的治疗选择。依沃西单抗也是目前全球唯一在头对头III期临床研究中击败帕博利珠单抗的药物。 君实生物：特瑞普利单抗（PD-1）在国内获批用于可手术III期NSCLC患者的围术期（覆盖新辅助+辅助）治疗，并获得《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2024版）》最高推荐等级（I级推荐，IA类证据）。 科伦博泰：EGFR TKI耐药的患者目前的治疗选择较为有限，SKB-264（TROP2 ADC）在早期临床研究中数据积极，展现出BIC潜力，目前正开展III期临床。 和黄医药：第三代EGFR TKI耐药中大约30%患者MET水平存在异常，赛沃替尼（MET抑制剂）联合阿斯利康的奥希替尼在II期临床研究中数据积极，与其他在研疗法相比，该疗法针对MET异常患者的循证医学证据更加充分，该药预计于2024年在全球范围递交上市申请，后续商业化将由阿斯利康主导。 再鼎医药：瑞普替尼（ROS1/NTRK）通过合理的结构优化克服现有ROS1抑制剂常出现的获得性耐药突变，II期数据显示其治疗ROS1突变阳性患者的PFS数据肩对肩比较占优，该药于2024年5月在我国获批。 恒瑞医药：SHR-A1811正在开展针对HER2突变NSCLC患者的III期临床，相比于DS-8201,SHR-A1811在临床研究中观察到的间质性肺炎的发生率更低，安全性方面具备差异化竞争优势，2024年9月2日，该药被NMPA纳入优先审评，用于既往接受过至少一种系统治疗的局部晚期或转移性HER2突变成人非小细胞肺癌患者的治疗。 小细胞肺癌患者较少出现敏感基因突变，靶向药研发相对困难，近期创新药的突破集中于PD-L1、DLL-3和B7H3三大靶点上，我们建议关注以下产品和相关标的： 中国生物制药：贝莫苏拜单抗（PD-L1）于2024年4月在国内获批用于1L治疗广泛期小细胞肺癌患者，在III期临床中贝莫苏拜单抗组对比化疗组在mPFS（HR 0.33）和mOS（HR 0.61）上均取得显著的改善，非头对头比较优于其余已获批竞品。 百济神州：2024年5月16日，安进宣布旗下的DLL-3/CD3双抗Tarlatamab治疗经治广泛期SCLC患者获FDA批准上市，该药正在国内开展III期临床，百济神州拥有该药在中国的商业化权益。 非小细胞肺癌患者数量庞大，TKI为驱动阳性NSCLC患者的核心治疗药物 肺癌患者数量及病理形态学分型 肺癌是2022年全球患病人数最多的癌症类型。根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的数据，2022年的新增肺癌患者接近250万，受到吸烟、空气污染等因素的影响，预计未来全球肺癌患者数量仍将保持上升的趋势。 图表1：肺癌是2022年全球发病人数、死亡人数最多的癌症类型 临床上依据病理形态学的特征进行分类，大体上将肺癌划分为非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC）和小细胞肺癌（Small Cell Lung Cancer, SCLC）两类。小细胞肺癌细胞的典型特征包括体积小、高度未分化、纺锤形，每年新增肺癌患者中约15%为小细胞肺癌。鳞状梭形细胞、巨大未分化细胞、球状细胞则分别是肺腺癌、肺鳞癌和大细胞癌的形态学特征，这几类患者的临床治疗方案基本一致，因此被统一划分为非小细胞肺癌。 图表2：肺癌病理形态学分型 非小细胞肺癌以靶向药序贯治疗为主 根据国家癌症中心发布的《Cancer incidence and mortality in China, 2022》，中国每年新增肺癌患者数量约106万，据《Cancer statistics, 2024》美国每年新增约23万肺癌患者，其中85%为NSCLC患者。 根据文献报道数据，亚洲与西方非小细胞肺癌患者基因突变比例存在较大差异，其中EGFR是全球范围内最常见的突变基因，亚洲与西方新发肺癌患者EGFR突变比例分别为51%和19%，近年来较为受关注的KRAS G12C则在欧美人群中更为常见（3% vs 15%），其余突变类型包括ROSI、ALK重排、BRAF V600E、MET等在东西方患者中的发生率差异较小。 图表3：肺癌患者数量庞大，且部分基因突变类型发生频率在中美患者中存在差异 国内外指南均推荐NSCLC患者进行突变基因筛查，并根据具体基因突变情况选择对应的靶向药。而对于驱动基因阴性的患者则一般推荐使用PD-1/PD-L1联合化疗进行治疗。 图表4：美国国立综合癌症网络（NCCN）对不同突变类型非小细胞肺癌患者的诊疗指南推荐 图表5：中国临床肿瘤协会（CSCO）对不同突变类型非小细胞肺癌患者的诊疗指南推荐 小细胞肺癌驱动基因有限，免疫抑制剂占据核心地位 SCLC独特的生物学特性使大多数患者就诊时已出现远处转移，诊断时广泛期占75%。并且SCLC患者预后极差，五年生存率仅7%，其中广泛期SCLC的五年生存率仅3%。 SCLC患者较少出现敏感基因突变，靶向药研发困难，因此长期以来晚期SCLC患者的治疗方案以PD-1/PD-L1抑制剂联合含铂化疗为首选方案。临床实验显示PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗1L治疗广泛期SCLC的mPFS在6个月左右，且多数患者在复发之后可选疗法极其有限。 图表6：PD-1/PD-L1抑制剂在NCCN小细胞肺癌诊疗指南中占据核心地位 图表7：PD-1/PD-L1抑制剂在CSCO小细胞肺癌诊疗指南中占据核心地位 非小细胞肺癌：精准治疗是关键，围手术期治疗重要性逐步凸显 EGFR突变：目前第三代EGFR TKI占据核心地位，埃万妥单抗（强生）联合兰泽替尼（强生）未来可能改写一线治疗方案 EGFR是ERBB家族受体酪氨酸激酶之一，其他家族成员包括ERBB 2（HER 2