2024特应性皮炎深度解析

前言 特应性皮炎(AD)是一种慢性炎症性疾病，严重影响患者及其家人或照顾者的生活质量。 中重度AD的治疗仅限于传统的免疫抑制疗法。然而，目前，随着近十年来生物治疗和口服小分子药物的批准，对AD患者进行有效、安全的治疗成为可能。尽管取得了这些进步，但临床实践中的挑战和未满足的需求仍然存在。这包括对现有治疗方案反应不佳或不能耐受的患者，以及可以改变病程的治疗不充分的患者。 本文旨在概述当前AD的治疗方法，突出当前治疗中的挑战，并讨论新治疗方案的基本原理和AD系统性治疗方案的新证据，给出治疗AD的新靶点推荐，并从专利视角解读药企的研发动态，推荐需要重点关注的临床、临床前药物。 目录 第一章 自身免疫适应症特应性皮炎介绍04 1.1 特应性皮炎的流行病学分析 1.2 全球特应性皮炎的标准疗法和未满足的临床需求 第二章 全球特应性皮炎药物研发现状10 2.1 上市和临床阶段的特应性皮炎重点药物 2.2 临床前的特应性皮炎重点药物 2.3 全球重点药物交易中的特应性皮炎重点药物 第三章 全球特应性皮炎药物专利分析36 3.1 临床在研重点药物核心专利分析 3.2 临床前潜力药物核心专利分析 3.3 其他特应性皮炎药物的专利分析 第四章 靶点和药物风险提示55 第五章 临床前AD的药效模型57 第六章 总结61 第一章 自身免疫适应症特应性皮炎介绍 1.1 特应性皮炎的流行病学分析 特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）是常见的慢性皮肤疾病，以反复发生湿疹样皮疹及瘙痒为特征，各个年龄组均可出现。AD不仅是一种只发生于皮肤的疾病，还可能合并过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、过敏性哮喘及食物过敏等特应性疾病，也可能与肿瘤、炎症性肠病、克罗恩病、类风湿性关节炎、1型糖尿病相关，与银屑病相似，AD患者患心血管疾病及心梗的风险可能升高。 AD可在不同年龄段发生，其中约60%的患儿可能于1岁以内发病，85%的患儿在5岁前发病。因不同的国家及地区、不同的年龄段选择及不同的数据收集方法，导致流行病学数据差异较大，目前数据显示有0.2%～36.0%的18岁以下人群罹患AD。总体上，儿童AD的患病率在15%～30%。美国初级保健医疗横断面研究显示0～5岁儿童AD的患病率为24%，其中15%的患儿<1岁，38%的儿童在4～5岁。来自国际儿童和变应性疾病研究机构（ISAAC）的数据，6～7岁儿童湿疹的发病率为7.9%，13～14岁7.3%，并提出尽管在一些发达国家AD的患病率达到一定的平台期，但仍有增加；近年低龄儿童及低收入国家AD患病率也逐渐增高。2018年西班牙数据显示，AD成人发病率在2.2%～17.6%；在2000—2017年间有41.7%的5岁以下患儿因AD住院治疗。过半数受访特应性皮炎患者的小于20岁 第一次确诊年龄 受访的中重度特应性皮炎患者受特应性皮炎平均近达10年 疾病困扰 患者的整体超过30%受影响皮损面积 一项来自欧洲的2018年的研究中显示，不同欧洲国家 13～14 岁儿童的发病率不一 ，从丹麦的21.3%到立陶宛的1.8%，且儿童AD发病率高于成人。针对1.5万中国学龄前儿童的AD流行病学研究发现，基于临床诊断的AD患病率为12.94%，而医生根据Hanifin and Rajka诊断标准的AD患病率为3.51% 。 《中国特应性皮炎诊疗指南(2020版)》将AD根据不同年龄段的表现分为婴儿期(出生至2岁)、儿童期(2岁-12岁)、青年和成人期(12-60岁)与老年期(＞60岁)4个年龄段。发病模式主要有3种：老年期首次发病;有儿童AD病史，到老年期病情复发;青少年期和(或)成人期首发AD，慢性复发病程直至老年期。根据临床特征，AD可分为急性和慢性，前者表现为渗出、水肿和红斑，后者表现为普遍的干燥、苔藓样变和色素沉着。 AD 高发病率可能与某些危险因素有关，包括：居住地区为城市、高社会经济地位、受教育程度高、AD家族史、6岁以上的女性人群等。1990—2010年间，东亚、西欧、北欧部分地区和非洲的儿童湿疹患病率有所增加。 根据《Life》报道，美国大于18岁的成人人群中，2013年、2015年和2019年AD患病率分别为10.2%，7.2%和7.3%，患病率趋近平稳。5-15岁的儿童AD平均患病率为14.8%；0-5岁儿童患病率明显较高，为24%。在美国，成人的总患病率为6％；1780万美国人患有AD。 关于中国AD流行病学变化的系统综述发现，AD的儿童发生率为10%～30%（0～18 岁），中国北京、乌鲁木齐、重庆、上海、广州等地的数据显示，AD的发生率在1985—2015年间升高，小年龄组（3～7岁）的发生率高于大年龄组（13～14岁），婴儿AD发生率也高于其余儿童年龄组，我国有关成人 AD的数据较少，2010年数据显示成人AD的发病率可能为1%。 由于AD的流行病学和患病率的研究目标人群因多种限制性因素而异，如年龄、性别、居住地区、医疗保健水平、种族、职业和教育、社会经济因素、季节和时间，因此需要一套经过验证的、全球适用的理想诊断标准和命名法的一致性，以及标准化的方法学应用，才能对跨国家的全球流行病学相关结果进行有意义的解释。2 1.2 全球特应性皮炎的标准疗法和未满足的临床需求 特应性皮炎是一种慢性和复发性炎症性皮肤疾病，严重影响患者及其家人/照顾者的生活质量。其特征是表皮屏障功能受损、Th2介导的皮肤炎症和皮肤生态失调，这些都受遗传和/或环境因素的影响。 数如湿疹面积和严重程度指数(EASI)或AD评分(SCORAD)。这些评分系统评估各种因素，包括不同部位 近年来在了解AD发病机制方面取得的进展使其治疗方法发生了突破性的变化。 AD病变的程度；病变部位的发红、厚度、苔藓变、干燥和肿胀程度；以及抓痕的强度。在SCORAD中，进一步评估瘙痒和失眠等主观症状。EASI和SCORAD的得分范围分别为0-72分和0-103分。根据这些严重程度评分，可将患者分为轻度(EASI < 7;SCORAD < 25)，中度(EASI: 7-21;SCORAD: 25-50)，或严重(EASI > 21; SCORAD > 50)AD。或者用Investigator global assessment (IGA)评分来评价严重程度。IGA是研究者对AD严重程度的整体评价，范围0-5分（0=无，1=几乎无，2=轻度，3=中度，4=重度，5=非常严重）；患者达到IGA 0/1 表明治疗有相当高的有效性，且这部分患者的比例可以作为响应率的指标。 2019年，FDA批准了首个AD生物疗法：dupilumab，一种抗白细胞介素4/13单抗。在这一里程碑之后，口服JAK抑制剂，如baricitinib、upadacitinib和abrocitinib，以及抗IL-13单克隆抗体tralokinumab被开发和批准等。 与1992年最早的治疗指南之一相比，其中包括有限的全身治疗选择，包括口服抗组胺药、全身皮质类固醇和传统的免疫抑制剂，如环孢素、甲氨蝶呤和硫唑嘌呤，作为新兴的治疗方法最新的欧盟指南和美国指南推荐使用生物治疗、口服JAK抑制剂和全身免疫抑制治疗。大多数现有治疗方案的进展，特别是中重度AD的治疗，是在过去十年中出现的。 所有患者推荐的基线治疗包括：关于病程的教育计划，正确使用治疗方法，避免触发因素和过敏原，持续和适当地使用润肤剂来恢复受损的皮肤屏障和解决干燥问题。 尽管这些选择可以更快、更有效地控制极端严重的AD，但必须注意的是，AD是一种高度异质性的疾病，患者对治疗表现出广泛的反应。此外，现有治疗方法的有效性和安全性有限。因此，需要更好地描述特应性内表型，这可能为AD的个性化治疗铺平道路。仍然需要新的治疗方案来应对这些挑战。 对于患有轻度AD的成人和儿童患者，治疗通常包括使用局部皮质类固醇和局部钙调磷酸酶抑制剂，在急性发作的情况下，建议使用局部皮质类固醇和湿包。在中度重度AD病例中，应采取积极主动的方法，包括持续使用局部皮质类固醇和局部钙调磷酸酶抑制剂，结合各种光疗方式，如窄带紫外线B或中剂量紫外线A1和心身咨询。 目前AD的诊断和治疗指南推荐一种基于疾病严重程度的方法，使用有效的评分系统，如湿疹面积和严重程度指 根据最新的治疗指南，对于严重的AD患者应考虑先进的系统治疗。这些可能包括药物，如杜匹鲁单抗、巴瑞替尼、阿布昔替尼、乌帕替尼和曲罗芦单抗和常规免疫抑制剂，包括环孢素A、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、霉酚酸酯和全身皮质类固醇(表1)；值得注意的是，全身性皮质类固醇通常用于短期抢救治疗，因为其潜在的长期副作用。 第二个挑战是不良反应，这限制了最近先进治疗方法的使用，特别是在有合并症的患者中。 虽然托法替尼主要来自风湿病研究试验，但对与使用托法替尼相关的心血管疾病、癌症、严重感染和血栓栓塞风险增加的担忧已引起欧洲药品管理局(EuropeanMedicinesAgency)的关注并建议限制JAK抑制剂的使用。这一限制适用于年龄≥65岁的患者、心血管或癌症风险升高的患者或吸烟的患者，只有在没有合适替代治疗的情况下才应考虑在这些患者组中使用。在生物制剂方面，在26.1%的真实世界研究患者中观察到dupilumab诱导结膜炎的发生，这可能限制其使用。此外，dupilumab治疗头颈部AD的有效性不足。 尽管最近在AD治疗方面取得了进展，但在实现安全有效控制中重度AD方面仍然存在挑战和未满足的需求。 主要的挑战是对一部分患者的高级治疗方案无反应。 最近一项研究AD靶向全身治疗的安慰剂对照临床试验的荟萃分析显示EASI-75反应率不同。阿布昔替尼(100/200mg)的有效率在39.7% ~ 62.7%之间；巴瑞替尼(2/4mg)为17.9%和29.5%，upadacitinib(15/30mg)为60.1%和79.7%，dupilumab(300mg)作为单药治疗时为44.2%和51.3%。 此外，虽然环孢素已被公认用于AD的治疗，并且在16周的系统评价和网络荟萃分析中显示出与杜匹鲁单抗相当的有效性，但由于高血压和肾毒性等副作用，其长期使用受到限制。 在使用现有标准治疗的患者中，大约70%的人没有达到缓解。目前针对AD的先进疗法要么针对单一途径且效果有限，要么更广泛地抑制免疫反应，导致重大的安全问题。 真实世界中的研究已经证明了与临床试验相当的疗效。一项对杜匹单抗真实世界研究的系统回顾显示EASI-50、EASI-75和EASI-90的有效率分别为85.1%、59.8%和26.8%。这些研究进一步表明EASI平均降低了69.6%。与dupilumab相比，关于JAK抑制剂在AD中真实世界使用的证据有限。然而，最近的一项研究表明，upadacitinib治疗导致76.7%的患者出现EASI-75响应，与临床试验中观察到的相应率相似。此外，abrocitinib治疗在31.7%的研究人群中产生EASI-75响应，其中包括对生物制剂或JAK抑制剂无反应的患者。44 最后，现有的治疗方法并没有表现出改变病程的效果，这是新治疗方法长期期望的结果。随着对AD发病机制的进一步了解，未来实现这一目标可能是可行的，这也凸显了探索新的靶向治疗方法的必要性。 第二章 全球特应性皮炎药物研发现状 2.1 上市阶段和临床阶段的特应性皮炎重点药物 从智慧芽新药情报库（英文名Synapse）中搜索治疗特应性皮炎上市的药物，主要包括抗体药物和小分子药物。检索时，研发状态（基于适应症）勾选早期临床1期一直到批准上市阶段，选择分析视图，可以很清楚的看到当前特应性皮炎药物整体临床和已经上市的情况分析图。从结果也可以看出，虽然有46个药物批准上市，除早期临床1期有一个药物在研，申请上市阶段有5 个药物；临床各个阶段的在研药物都在10个以上，临床2期更是多达75个，由此也可见目前特应性皮炎的药物在临床上存在较大的需求。 检索时，适应症选择特应性皮炎，研