多肽原料药的行业供需展望20240711

大多数多肽药物，而生物发酵法主要用于一些特定品种，如利拉鲁肽和司美格鲁肽。发酵法的限制在于只能生产含天然氨基酸的多肽，无法直接获得含非天然氨基酸的产品。 化学合成法的优势在于可以设计任意氨基酸序列，且申报时按化药处理；而生物发酵法则需将发酵得到的主链通过化学修饰完成，申报时按生物制品处理。化学法在小批量生产时成本较高，但在大批量生产时，生物法更具成本优势。 2、多肽原料药的纯度和收率化学合成法生产的多肽纯度较高，通常在98%以上，实际生产时内控标准为99%。生物发酵法生产的多肽纯度较低，通常在95%以上，但通过优化工艺也能达到99%。化学法和生物法在纯度和杂质控制上存在显著差异，仿制药企业通常采用高纯度的化学法以确保申报通过。 3、多肽原料药的市场需求2024 年全球对司美格鲁肽和利拉鲁肽的需求量预计在1.5 吨以上，国内头部企业的出货量约为300 公斤每家，国内至少有四五家企业能够达到这一出货量。整体市场需求量可能达到3-4 吨，但具体数据难以确定。 多肽原料药的主要供应商为中国企业，国外的多肽生产企业大多从中国采购原料。印度虽然是仿制药大国，但其上游产业链不如中国完善，因此也依赖从中国采购多肽原料。 4、多肽原料药的价格和扩产计划目前符合GMP 要求的注射用多肽原料药价格在2800-2900 元每克，非GMP 生产的价格较低，约为2000 元每克。口服制剂的多肽原料价格更低，符合GMP要求的约为1400-1500 元每克，不符合GMP 要求的约为1000 元每克。国内头部CDMO 企业正在积极扩产，预计到2025 年产能将比2023 年扩大10倍以上。虽然设计产能大幅提升，但实际产量可能仅为设计产能的三分之一。 5、多肽原料药的法规市场和非法规市场国内多肽原料药企业分为两类：自产自销的传统药企和专职代工的CDMO 公司。传统药企主要生产仿制药，而CDMO 公司则向国外市场供货，尤其是非法规市场和半法规市场。 非法规市场主要集中在东南亚和南美等药品管理不严格的地区，这些市场对多肽原料药的需求较大。美国药房系统也允许在药房内现配现用未到专利期的药品，这为国内CDMO 企业提供了一个重要的市场。 6、多肽原料药的生产挑战和技术壁垒多肽原料药的生产存在一定的技术门槛，尤其是长肽链的生产工艺较为复杂。 小型企业在技术水平和生产能力上与头部企业存在差距，进入法规市场的难度较大。 Q&AQ：多肽原料药的合成工艺有哪些主要方向？未来哪些工艺方向更被看好？A：多肽原料药的合成工艺主要有化学合成和生物发酵两种方向。化学合成法可以实现各种氨基酸序列的设计，而生物发酵法主要适用于天然氨基酸序列的多 肽。生物发酵法在批量较大时具有成本优势，但化学合成法在纯度和灵活性上更具优势。未来，化学合成法仍将是主流，但生物发酵法在特定应用中也会有较大发展。 Q：化学合成法和生物发酵法在成本、纯度和收率上有何差异？ A：在成本方面，小批量生产时化学合成法和生物发酵法成本相近，但大批量生产时生物发酵法更具成本优势。在纯度方面，化学合成法通常能达到98%以上，而生物发酵法的纯度一般在95%以上，但也可以通过优化工艺达到99%。在收率方面，化学合成法的纯度和杂质控制更好，但生物发酵法在大规模生产时更具优势。 Q：合成法在提升纯度方面有哪些技术壁垒和难点？ A：合成法在提升纯度方面的主要难点在于生产工艺的复杂性。化学法的生产工艺较为复杂，尤其是对于较长的多肽（如GLP-3），小型公司的技术水平较低，生产的小样品质量较差。此外，进入法规市场的门槛较高，DMP 生产的基础设施和硬件成本非常高，建设一个符合FDA 要求的生产车间需要大几千万甚至八九千万的投资。质量控制方面，多肽的质量控制与小分子不同，很多小分子企业在转型做多肽时，质量控制技术不成熟，难以重现。 Q：生物合成法（发酵法）在提升纯度方面有哪些具体的工艺优化步骤？A：生物合成法主要有两种菌种：大肠杆菌和酵母菌。大肠杆菌发酵后需要将细菌打碎提取多肽，但会带入细菌内毒素碎片，纯化难度较大。酵母菌则是通过 分泌形式发酵，发酵出的多肽在菌体外部，只需将酵母菌隔离，纯化较为容易，但前期菌种筛选难度较大。此外，发酵法的放大生产也存在难题，需要成套的厂房设备。要进入国内市场，还需配套制剂生产线，建设难度和成本较高。 Q：目前全球对多肽原料药的需求量和市场规模如何？ A：全球对多肽原料药的需求量估计差异较大，有的估计2024 年需求量能达到一吨多，有的估计三四吨。国内头部几家提供原料药的公司，每家的出货量大概在300 公斤左右，至少有四五家能达到这个量级，保底量在1.5 吨左右。至于能否达到更高的量级，目前没有明确的数据。Q：国际市场上多肽原料药的供应情况如何？ A：国际市场上，多肽原料药的供应主要依赖于中国。国外的生产企业大多从中国采购原料，包括起始氨基酸和缩合剂等。尽管印度是仿制药大国，但其上游 产业链配套不如中国完善，因此许多印度客户也从中国购买GLP 高丸类的原料。 Q：头部企业在未来2 到3 年的投产计划是什么？ A：头部企业可以分为两类：一类是自产自销的传统药企，主要做仿制药；另一类是CDMO 公司，专职做生产代工。传统药企在2026 年之前无法合法销售思美替尔等药物，而CDMO 公司则主要向国外市场供货，包括非法规市场和半法规市场。头部CDMO 企业正在积极扩充产能，以满足市场需求。 Q：未来几年多肽原料药行业的扩产进度如何？ A：各家CDMO 企业都在积极扩充GLP-1 的产能。通过设备供应商的信息可以确认，国内头部的两三家企业都在扩产，预计到2025 年产能将比2023 年扩大10 倍以上。尽管设计产能大幅增加，但实际产量预计为设计产能的三分之一。Q：公司当前的产能和出货价格情况如何？ A：公司在2023 年的产能约为500 公斤，2024 年第二季度已扩至1.5 吨，预计2025 年将达到5 吨。当前1.5 吨的产能已经实现，厂房设备和试生产也已进行。2025年将通过新建厂房和生产线进一步扩充产能。 Q：目前4 毫克鲁泰的价格情况如何？ A：目前4 毫克鲁泰的价格根据其生产和质量标准的不同而有所差异。符合GMP 要求且用于注射液的价格最高，大约在每克2800-2900 元。适用于注射液但不符合GMP 生产的价格较低，大约在每克2000 元左右。用于口服制剂且符合GMP 要求的价格大约在每克1400-1500 元，不符合GMP 要求的价格则在每克1000 元左右。市场上还有一些小厂生产的“三无”产品，价格可能低至每克七八百元。通过生物发酵方法生产且不符合GMP 要求的产品，价格可能低至每克五六百元。这些价格的差异主要取决于产品的质量、合规情况和针对不同剂型的需求。 Q：海外客户的结构是怎样的？ A：海外客户主要分为几类。首先是美国的药房系统，这些药房可以自行购买原料药并配制药品，直接给病人使用。美国药房通常是连锁经营，并与医生保持紧密联系。其次是一些药品管理法规不健全的国家，如东南亚和南美的部分国家，这些地方的药企可能会私自配制药品并销售。欧盟、日本、韩国等药品管理法规较为严格的国家，非GMP 产品很难进入这些市场，这些国家的仿制药公司通常会在专利期过后，购买原料药进行仿制药的研发和生产。 Q：未来一两年内鲁泰价格的趋势如何？ A：对于最高档的符合GMP 要求且用于注射液的鲁泰，头部企业目前没有强烈的降价意愿。由于厂房建设和扩产投入较大，企业希望保持较高的价格以维持盈利。同时，国外市场如美国药房对合规要求严格，头部企业也会优先选择合规的产品。预计这种高端产品的价格在未来半年内仍能保持在当前水平。然而，随着专利到期，价格可能会下降，预计将降至每克1500-1600 元，以保证一定的毛 利率。 Q：如何看待药房需求的持续性？未来减肥药会在什么条件下被移出短缺名单？预计时间点是什么？A：我们估计没有一个确切的时间点。首先，思美格鲁泰从短缺目录中被移出，应该还是需要较长时间。诺和诺德的供货一直存在问题，所以短期内思美格鲁泰仍会在短缺目录上。至于切尔博泰，如果中美贸易关系持续紧张，短缺情况会持续较久；如果中美关系改善，李来可以在国内找到更多供货商，市场供应会迅速改善。但总体来看，我们认为至少三五年内这两种药物都不会从短缺目录中移出。Q：多肽原料药市场中，法规市场和非法规市场的需求比例是多少？A：具体比例我们无法提供。大部分国内CDMO 公司通过贸易商出货，贸易商不会透露客户信息，所以我们无法确定终端市场的具体需求比例。虽然有些药房直接从我们这里拿货，但更多还是通过贸易商。Q：思美格鲁泰的产能扩张情况如何？为什么短期内无法满足需求？A：思美格鲁泰的供应一直存在问题，尽管诺和诺德在国内获批了微高危减肥适应症，但供应仍然不足。建设一个新厂需要解决环保评估（环评）等问题，这个过程非常复杂且耗时。即使在国内，最快也需要一年时间才能拿到环评，建设厂房还需要额外的时间。在国外，这个过程会更慢。因此，诺和诺德即使扩产，短期内也无法满足需求。Q：从拿到环评到客户能拿到订单之间有哪些过程？A：首先，建好厂之后需要进行设备调试，接着是试生产。以我们公司为例，一条大线建设完毕后，从去年12 月建成到今年4 月才正式试生产，这期间花费了约四个月的时间。因此，最快的情况下，从环评到客户拿到订单大约需要两年半的时间。Q：在扩产过程中，拿到DMF 文件的时间安排是怎样的？A：报DMF 文件的过程通常发生在扩产之前。以我们公司为例，从2016 年底开始研究，到2021 年才递交DMF 文件，整个过程花费了约四年多的时间。如果是完全没有经验的小分子企业转型做多肽，这个时间会更长。Q：试生产完成后，是否可以直接拿到订单？A：试生产完成后，可以直接拓展客户。从研究阶段就可以开始拓展客户，只要能提供样品。对于不需要GMP 认证的市场，可以直接销售。对于需要GMP 认证和DMF 文件的市场，必须满足这些要求后才能销售。Q：试生产过程中是否可以完成GMP 认证？A：是的，试生产过程中可以完成GMP 认证。国内没有专门的GMP 证书，厂房建成后按照GMP 要求生产，默认符合GMP 要求，直到被药监系统审查确认。如果不符合GMP 要求，申报资料会被毙掉，影响销售。Q：企业在市场竞争中，品牌和客户关系的重要性如何？ A：品牌和客户关系在市场竞争中非常重要。以日本市场为例，一旦日本企业采用了你的原料药，除非出现严重质量问题，否则他们会一直采购你的产品。贸易商在选择供应商时也会考虑品牌和客户反馈，新的企业需要通过客户试用和反馈逐步建立信任度。Q：为什么口服药和注射剂的定价不同？发酵法是否会影响注射剂的成本？发酵法是否可以用于药房市场？A：口服药和注射剂的定价不同主要是因为以下几个原因：首先，口服药需要的剂量较大，且纯度要求较低，一般为95%，而注射剂的纯度要求更高，通常为99%。口服药对无菌要求较低，有些甚至不需要无菌检测，这使得生产成本降低。其次，口服药的需求量大，便于批量生产，生产成本进一步降低。发酵法是否会影响注射剂的成本还需要具体分析，但目前来看，发酵法主要用于降低生产成本。至于发酵法是否可以用于药房市场，这取决于具体的市场需求和法规要求。Q：药房需要的API 是否需要符合GMP 标准？A：美国药房通常会要求API 符合GMP 标准，并且需要在美国报备DMF。此外，药房对产品的纯度和质量标准也有明确要求，需要符合FDA 的规定。Q：药房是否只使用注射剂，没有口服药？A：是的，目前药房主要使用注射剂，因为法规不允许患者将药物带出药房。口服药需要每天服用，不适合药房的使用场景。Q：国内生产的口服GLP-1 原料药能否满足药房的要求？A：目前国内生产的口服GLP-1 原料药还没有满足药房要求的案例。药房对注射剂的质量要求更高，而口服药的质量标准需要根据具体的制剂形式（如片剂、胶囊等）来确定。Q：药房是否会混用口服和注射剂的API，从而影响价格？A：药房通常不会混用口服和注射剂的API，因为